一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种6

【技术实现步骤摘要】
一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法


[0001]本专利技术属精细有机合成
，涉及一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法。

技术介绍

[0002]6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺(别名：2
‑
甲基
‑5‑
氨基
‑6‑
氯
‑
2H
‑
吲唑)，分子式为：C8H8ClN3，结构式如下：
[0003][0004]该化合物，是盐野义新冠药物Ensitrelvir合成中间体，现有公开的合成工艺较少，均不能满足使用需求。
[0005]在EP3889150A1中公开了6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的合成路线，其中涉及到的合成工艺：
[0006][0007]该合成工艺原材料不易得，成本高，且水合肼毒性大，不符合绿色工艺发展需求。
[0008]在US2016/0326151A1中公开了6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑r/>‑5‑
胺的合成路线，涉及到的工艺路线：
[0009][0010]该合成工艺中，原料不易得，收率低，还不能符合大规模的工业化生产使用需求。
[0011]在WO2019153080中公开了6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的合成路线，具体如下：
[0012][0013]该工艺中亚硝酸钠与5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
硝基苯胺，摩尔比为3.43：1，亚硝酸过量太多，污染大，危险性高。反应中生成水，因此反应体系中，加入大量的水，不利于反应平衡右移。纯化需要色谱柱，色谱柱纯化成本高昂，收率低38.46％，难以工业化生产。
[0014][0015]上述工艺中，主产物是6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑5‑
硝基吲唑(56.39％)，而需要的是6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基吲唑(26.32％)，作为副产物出现，纯化需要色谱柱，收率低，不能工业化生产，氢化钠易引发火灾，爆炸。
[0016][0017]在该合成工段中，使用铁粉，产生大量的铁泥，污染大，生产操作困难。

技术实现思路

[0018]针对现有技术中存在的不足，本专利技术所要解决的技术问题，在于提供一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法，具有反应简单，成本低，产物得率高等优势。
[0019]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：
[0020]一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法，步骤如下：
[0021]1)以5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
硝基苯胺、冰醋酸和亚硝酸钠为原料，亚硝酸钠分批加入，控温反应至反应完成，后处理后获得6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑；反应式为：
[0022][0023]2)以6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑和对甲苯磺酸甲酯，或者硫酸二甲酯为原料，控温反应，结束后进行后处理，获得6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑；反应式为：
[0024][0025]3)以6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑为原料，进行催化加氢反应，反应结束后，进行后处理，获得6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺；反应式为：
[0026][0027]步骤1)中，所用亚硝酸钠为重氮化试剂，并不仅限于亚硝酸钠，还可以用亚硝酸钾，亚硝酸特丁酯等无机，有机亚硝酸类试剂进行替代，但优选亚硝酸钠。
[0028]步骤1)中，分批加入亚硝酸钠。反应体系中水多，会抑制平衡右移，需要加入大量的亚硝酸钠，来促进平衡右移，因此需要分批，加入亚硝酸钠，避免额外加入水。
[0029]步骤1)中，5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
硝基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1～2，优选1:1.2～1.8，冰醋酸的用量为：5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
硝基苯胺与冰醋酸的质量比为1：10～30，优选1：12～18。
[0030]步骤1)中，将50g 5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
硝基苯胺溶于780g冰醋酸中，加热至15℃，分批加入27.7g亚硝酸钠，控温在15
‑
20℃，加完后，保温搅拌反应2h。TLC检测反应完成后，减压蒸出醋酸，在残留物中加入600mL乙酸乙酯，再用500mL碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，获得棕黄色粗品，用无水乙醇结晶，得45.5g白色的6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑。
[0031]步骤2)中，所用的对甲苯磺酸甲酯为甲基化试剂，可以用甲磺酸甲酯等磺酸类甲酯替代，优选对甲苯磺酸甲酯。所用的硫酸二甲酯也是甲基化试剂，可以用碘甲烷，碳酸二甲酯等替代，优选硫酸二甲酯。所用的硫酸用于提供体系的酸性条件，可以用强酸，中强酸，甚至路易斯酸替代，优选浓硫酸。
[0032]步骤2)中，6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑与对甲苯磺酸甲酯的用量摩尔比为1:1.1～2，优选1:1.2～1.5。以对甲苯磺酸甲酯作为甲基化试剂，具有毒性低，甲基化产物收率高的优点。反应溶剂优选甲苯，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法，其特征在于，步骤如下：1)以5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
硝基苯胺、冰醋酸和亚硝酸钠为原料，控温反应至反应完成，后处理后，获得6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑；反应式为：2)以6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑和对甲苯磺酸甲酯或硫酸二甲酯为原料，控温反应，结束后进行后处理，获得6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑；反应式为：3)以6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑为原料，进行催化加氢反应，反应结束后，进行后处理，获得6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺；反应式为：2.权利要求1所述的6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤1)中，5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
硝基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1～2，冰醋酸的用量为：5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
硝基苯胺与冰醋酸的质量比为1：10～30。3.权利要求1所述的6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所用的亚硝酸钠，可以用亚硝酸钾、或亚硝酸特丁酯、或有机亚硝酸类试剂进行替代。4.权利要求1所述的6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永勤，陆明玉，
申请(专利权)人：上海拓荒者医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：