杂芳族甲酰胺化合物及其用途制造技术

本公开涉及式I化合物，其中变量如说明书中所定义；含有它们的药物组合物、制备它们的方法和它们的用途。方法和它们的用途。方法和它们的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳族甲酰胺化合物及其用途
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2021年4月25日提交的国际申请PCT/CN2021/089684的优先权；其内容在此全文引入作为参考。
专利

[0003]本公开提供抑制布鲁顿酪氨酸激酶BTK的杂芳族甲酰胺化合物。本公开还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗BTK相关疾病或病症的方法。
[0004]专利技术背景
[0005]Bruton酪氨酸激酶(BTK)，一种属于激酶Tec家族的非受体酪氨酸激酶，在除T细胞外的造血细胞中广泛表达。BTK在B细胞和骨髓细胞中分别通过B细胞抗原受体(BCR)和Fcγ受体(FcγR)在信号传导中起关键作用，并且参与B细胞发育的所有方面，包括增殖、成熟、分化、凋亡和细胞迁移。在不同的癌症和自身免疫疾病中已经证实异常的BTK表达和/或活性。
[0006]在开发BTK抑制剂作为靶向血液恶性肿瘤以及慢性炎性疾病的治疗剂方面已经取得了显著的进展。事实上，第一代BTK抑制剂依鲁替尼(PCI
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327本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物:或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:X1、X2和X3各自独立地为CR
’
或N；R
’
选自H、C1‑6烷基、卤代基和氧代；R1选自H、氘、3
‑
10元杂环基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
O
‑
、C3‑
10
环烯基、3
‑
10元杂环基
‑
O
‑
、C6‑
10
芳基、C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)和N(C1‑6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤代基、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)和
‑
NH(C1‑6烷基)2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2、氧代、卤代基、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基
‑
S
‑
、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、C3‑6环烷基、C3‑6卤代环烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
S(O)
n
C1‑6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)2、
‑
NHC(O)C1‑6烷基和任选被氧代取代的3
‑
6元杂环基；Ar是
‑
C6‑
10
芳基
‑
Y
‑
R2或
‑5‑
6元杂芳基
‑
Y
‑
R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤代基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基的取代基取代；Y选自O、S、
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(O)
n
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
N(C1‑6烷基)
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
N(C1‑6烷基)
‑
S(O)
n
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
S(O)
n
‑
NH
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
N(C1‑6烷基)
‑
和
‑
(CH2)
m
‑
S(O)
n
‑
N(C1‑6烷基)
‑
；R2是C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷氧基、氘代C1‑6烷氧基、卤代基、C1‑6卤代烷基、
‑
OH、
‑
SH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基
‑
S
‑
、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)2和
‑
NHC(O)C1‑6烷基；m是0或1；且n是1或2。2.权利要求1的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:X1和X3各自独立地为CR
’
或N；R
’
选自H、C1‑6烷基、卤代基和氧代；X2是CH；R1选自H、3
‑
8元杂环基、5
‑
12元杂芳基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基
‑
O
‑
、3
‑
8元杂环基
‑
O
‑
、C6‑
10
芳基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)和
‑
N(C1‑6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、
‑
OH、
‑
CN和
‑
NH2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
‑
OH、
‑
NH2、氧代、卤代基、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
C1‑6烷基
‑
S
‑
、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、C3‑6环烷基和C3‑6卤代环烷基；Ar是
‑
C6‑
10
芳基
‑
Y
‑
R2或
‑5‑
6元杂芳基
‑
Y
‑
R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤代基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基的取代基取代；Y选自O、S、
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
C(O)
‑
和
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NH
‑
；R2是C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1‑6烷氧基、氘代C1‑6烷氧基、卤代基、C1‑6卤代烷基、
‑
OH、
‑
CN和
‑
NH2的取代基取代；m是0或1。3.权利要求1
‑
2中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:X1是CR
’
或N；R
’
是H或卤代基；X2是CH；X3选自CH、C(＝O)或N；R1选自H、3
‑
8元杂环基、5
‑
12元杂芳基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基
‑
O
‑
、3
‑
8元杂环基
‑
O
‑
、C6‑
10
芳基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)和N(C1‑6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自卤代基、
‑
OH、
‑
CN和
‑
NH2的取代基取代；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
‑
OH、
‑
NH2、氧代、卤代基、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基
‑
S
‑
和
‑
C1‑6烷基
‑
OH；Ar是
‑
C6‑
10
芳基
‑
Y
‑
R2或
‑5‑
6元杂芳基
‑
Y
‑
R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤代基取代；Y选自O、S、
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
C(O)
‑
和
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NH
‑
；R2是C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1‑6烷氧基、氘代C1‑6烷氧基、卤代基、C1‑6卤代烷基、
‑
OH、
‑
CN和
‑
NH2的取代基取代；且m是0或1。4.权利要求1
‑
3...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄颖，陈平，李红海，马晓初，
申请(专利权)人：烨辉医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：