杂芳族甲酰胺化合物及其用途制造技术

本公开涉及式I化合物，其中变量如说明书中所定义；含有它们的药物组合物、制备它们的方法和它们的用途。方法和它们的用途。方法和它们的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳族甲酰胺化合物及其用途
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2021年4月25日提交的国际申请PCT/CN2021/089684的优先权；其内容在此全文引入作为参考。
专利

[0003]本公开提供抑制布鲁顿酪氨酸激酶BTK的杂芳族甲酰胺化合物。本公开还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗BTK相关疾病或病症的方法。
[0004]专利技术背景
[0005]Bruton酪氨酸激酶(BTK)，一种属于激酶Tec家族的非受体酪氨酸激酶，在除T细胞外的造血细胞中广泛表达。BTK在B细胞和骨髓细胞中分别通过B细胞抗原受体(BCR)和Fcγ受体(FcγR)在信号传导中起关键作用，并且参与B细胞发育的所有方面，包括增殖、成熟、分化、凋亡和细胞迁移。在不同的癌症和自身免疫疾病中已经证实异常的BTK表达和/或活性。
[0006]在开发BTK抑制剂作为靶向血液恶性肿瘤以及慢性炎性疾病的治疗剂方面已经取得了显著的进展。事实上，第一代BTK抑制剂依鲁替尼(PCI
‑
32765，Imbruvica)已成功治疗B细胞恶性肿瘤，并被批准用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)和巨球蛋白血症(WM)。然而，在高达30％的依鲁替尼患者中发生治疗中断，这导致不良的临床结果。尽管提供更大的BTK选择性的第二代BTK抑制剂，例如阿卡替尼(acalabrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)和替拉鲁替尼(tirabrutinib)，可以限制脱靶毒性，但它们都是不可逆的BTK抑制剂。所述化合物与BTK的ATP结合位点中的半胱氨酸
‑
481共价且不可逆地反应，因此没有克服在30％的持续超过12个月治疗后的患者中发生的依鲁替尼抗性的共同机制。值得注意的是，可逆的BTK抑制剂包括维卡布鲁替尼(vecabrutinib)、ARQ
‑
531和LOXO
‑
305，其不依赖于半胱氨酸
‑
481与BTK相互作用，在C481S突变存在时抑制BTK活性，并且临床证据开始出现以显示它们可以克服对不可逆BTK抑制剂的抗性。另外，目前还没有批准的用于慢性自身免疫适应症的BTK靶向疗法。在自身免疫/炎症性疾病中进展缓慢可能至少部分是由于这些适应症如RA和SLE需求的严格安全性要求。因此，人们一直在努力寻找具有更好的功效和更低毒性的可逆的BTK抑制剂。
[0007]专利技术概述
[0008]上述化合物以及本专利技术所公开的活性化合物(包括式I化合物及具体化合物)或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物或其药学上可接受的盐统称为“本专利技术化合物”或“本公开化合物”。
[0009]本公开提供了式I的化合物:
[0010][0011]或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
[0012]X1、X2和X3各自独立地为CR
’
或N；R
’
选自H、C1‑6烷基、卤代基和氧代；
[0013]R1选自H、氘、3
‑
10元杂环基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
O
‑
、C3‑
10
环烯基、3
‑
10元杂环基
‑
O
‑
、C6‑
10
芳基、C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)和N(C1‑6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤代基、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)和
‑
NH(C1‑6烷基)2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2、氧代、卤代基、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基
‑
S
‑
、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、C3‑6环烷基、C3‑6卤代环烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
S(O)
n
C1‑6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)2、
‑
NHC(O)C1‑6烷基和任选被氧代取代的3
‑
6元杂环基；
[0014]Ar是
‑
C6‑
10
芳基
‑
Y
‑
R2或
‑5‑
6元杂芳基
‑
Y
‑
R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基；
[0015]Y选自O、S、
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(O)
n
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
N(C1‑6烷基)
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
N(C1‑6烷基)
‑
S(O)
n
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
S(O)
n
‑
NH
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
N(C1‑6烷基)
‑
和...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物:或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:X1、X2和X3各自独立地为CR
’
或N；R
’
选自H、C1‑6烷基、卤代基和氧代；R1选自H、氘、3
‑
10元杂环基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
O
‑
、C3‑
10
环烯基、3
‑
10元杂环基
‑
O
‑
、C6‑
10
芳基、C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)和N(C1‑6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤代基、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)和
‑
NH(C1‑6烷基)2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2、氧代、卤代基、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基
‑
S
‑
、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、C3‑6环烷基、C3‑6卤代环烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
S(O)
n
C1‑6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)2、
‑
NHC(O)C1‑6烷基和任选被氧代取代的3
‑
6元杂环基；Ar是
‑
C6‑
10
芳基
‑
Y
‑
R2或
‑5‑
6元杂芳基
‑
Y
‑
R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤代基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基的取代基取代；Y选自O、S、
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
S(O)
n
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
N(C1‑6烷基)
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
N(C1‑6烷基)
‑
S(O)
n
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
S(O)
n
‑
NH
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
N(C1‑6烷基)
‑
和
‑
(CH2)
m
‑
S(O)
n
‑
N(C1‑6烷基)
‑
；R2是C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷氧基、氘代C1‑6烷氧基、卤代基、C1‑6卤代烷基、
‑
OH、
‑
SH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基
‑
S
‑
、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)2和
‑
NHC(O)C1‑6烷基；m是0或1；且n是1或2。2.权利要求1的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:X1和X3各自独立地为CR
’
或N；R
’
选自H、C1‑6烷基、卤代基和氧代；X2是CH；R1选自H、3
‑
8元杂环基、5
‑
12元杂芳基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基
‑
O
‑
、3
‑
8元杂环基
‑
O
‑
、C6‑
10
芳基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)和
‑
N(C1‑6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、
‑
OH、
‑
CN和
‑
NH2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
‑
OH、
‑
NH2、氧代、卤代基、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
C1‑6烷基
‑
S
‑
、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、C3‑6环烷基和C3‑6卤代环烷基；Ar是
‑
C6‑
10
芳基
‑
Y
‑
R2或
‑5‑
6元杂芳基
‑
Y
‑
R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤代基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基的取代基取代；Y选自O、S、
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
C(O)
‑
和
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NH
‑
；R2是C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1‑6烷氧基、氘代C1‑6烷氧基、卤代基、C1‑6卤代烷基、
‑
OH、
‑
CN和
‑
NH2的取代基取代；m是0或1。3.权利要求1
‑
2中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:X1是CR
’
或N；R
’
是H或卤代基；X2是CH；X3选自CH、C(＝O)或N；R1选自H、3
‑
8元杂环基、5
‑
12元杂芳基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基
‑
O
‑
、3
‑
8元杂环基
‑
O
‑
、C6‑
10
芳基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)和N(C1‑6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自卤代基、
‑
OH、
‑
CN和
‑
NH2的取代基取代；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
‑
OH、
‑
NH2、氧代、卤代基、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基
‑
S
‑
和
‑
C1‑6烷基
‑
OH；Ar是
‑
C6‑
10
芳基
‑
Y
‑
R2或
‑5‑
6元杂芳基
‑
Y
‑
R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤代基取代；Y选自O、S、
‑
(CH2)
m
‑
NH
‑
C(O)
‑
和
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NH
‑
；R2是C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1‑6烷氧基、氘代C1‑6烷氧基、卤代基、C1‑6卤代烷基、
‑
OH、
‑
CN和
‑
NH2的取代基取代；且m是0或1。4.权利要求1
‑
3...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄颖，陈平，李红海，马晓初，
申请(专利权)人：烨辉医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：