桥连二氮杂螺环化合物及其用途制造技术

本公开涉及式

【技术实现步骤摘要】
桥连二氮杂螺环化合物及其用途


[0001]本公开提供了抑制
menin
与
MLL
和
MLL
融合蛋白相互作用的桥连二氮杂螺环化合物
。
本公开还提供了制备这些化合物的方法
、
包含这些化合物的药物组合物及其用于预防或治疗癌症和其它由
menin
与
MLL
和
/
或
MLL
融合蛋白相互作用介导的疾病的用途
。
[0002]背景
[0003]混合谱系白血病
(MLL
，也称为
MLL1
或
KMT2A)
基因的重排发生在约
10
％的急性白血病中，并且在婴儿急性白血病中特别普遍，占婴儿急性淋巴细胞白血病
(ALL)
病例的高达～
70
％
(Issa,G.C.
等
,Leukemia,2021,35,2482)。MLLr(MLL
重排
)
也在
85
％的继发急性髓细胞性
(
髓性
)
白血病
(AML)
病例中发现，其发生在用拓扑异构酶
II
抑制剂治疗的患者中
。MLL
融合中涉及超过
80
个伴侣基因，并且六个主要的伴侣基因约占病例的
80
％，包括
AF4(
来自4号染色体的
ALL
‑1融合基因
)、AF6、AF9、AF10、ENL(11
‑
19
白血病
)
和
ELL(11
‑
19
富赖氨酸白血病
)(Meyer,C.
等
,2018,Leukemia,32,273)。MLL
易位导致
MLL
融合蛋白的表达，其增强增殖并阻断造血分化，最终驱动白血病的发展
。MLLr
白血病是白血病的高危类型之一，具有攻击性
、
对治疗的抗性和早期复发的频率高，并且5年存活率仅为约
35
％
(Marschalek,R.Br JHaematol.2011,152,141)。
因此，对于
MLLr
白血病存在巨大的未满足的医疗需求
。
[0004]menin
和
MLLr
之间的蛋白质蛋白质相互作用
(PPI)
通过
HOXA
和
MEIS1
基因的失调，对
MLLr
驱动的白血病的发病机理是至关重要的
。
另一方面，最近的研究揭示了在具有核磷蛋白
1(NPM1)
基因突变的
AML
中，
menin
‑
MLL1
野生型
(wt)
相互作用的重要性
。
在超过
30
％的
、5
年总体存活率差的
AML
患者中发现
NPM1
突变
(NMP1c)
，并且还与
HOXA
和
MEIS1
基因的上调表达有关
(Kuhn,M.W.
等
,Cancer Discov.2016,6,1166)。
据报道，
menin
抑制剂能够阻断
menin
与
MLLr
和
MLL wt
的相互作用，并证明了其在治疗
MLLr
相关急性白血病和
NPM
突变的
AML
中的潜在用途
(Klossowski,S.
等
,J Clin Invest.2020,130,981)。
[0005]专利技术概述
[0006]提供本概述是为了以简化的形式介绍一些概念，在下文的详述中对其进一步说明
。
本概述并非旨在确定所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也并非旨在用于限制所要求保护的主题的范围
。
[0007]本公开提供了式
I
的化合物
:
[0008][0009]或其药学上可接受的盐或立体异构体
、
外消旋体
、
互变异构体
、
水合物或溶剂化物，其中
:
[0010]X
是卤代基或
CN
；
[0011]Y
是
N
或
CH
；
[0012]R1选自
:
[0013]1)
‑
(C
＝
O)
‑
NRaRb
，其中
:
[0014]Ra
和
Rb
各自独立地选自
C1‑6烷基
、
氘代
C1‑6烷基和3‑5元环烷基环，其中所述
C1‑6烷基任选地被
1、2
或3个选自卤代基
、OH
和
C1‑6烷氧基的取代基取代；
[0015]或
Ra
和
Rb
与它们所连接的氮原子一起形成5‑6元单环或7‑9元二环杂环基环，其任选地被
1、2
或3个选自
C1‑6烷基和卤代基的取代基取代；
[0016]2)5
‑6元杂芳基环，其任选地被
1、2
或3个选自卤代基
、CN、C1‑6烷基和3‑5元环烷基环的取代基取代；
[0017]3)
苯基，其任选地被
1、2
或3个选自卤代基
、CN、C1‑6烷基和3‑5元环烷基环的取代基取代；
[0018]R2和
R3各自独立地为
H
或
D
；
[0019]Cy
是5‑7元杂环基
、5
‑7元环烷基或
C6‑
10
芳基环，其被
(R4)
m
取代；
[0020]R4各自独立地选自卤代基
、CN、OH、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、3
‑6元环烷基环
、C1‑6烷基
‑
S(O)2‑
NR
’‑
、C1‑6烷基
‑
C(O)
‑
NR
’‑
、C1‑6烷基
‑
S(O)2‑
、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
NR...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
I
的化合物
:
或其药学上可接受的盐或立体异构体
、
外消旋体
、
互变异构体
、
水合物或溶剂化物，其中
:X
是卤代基或
CN
；
Y
是
N
或
CH
；
R1选自
:1)
‑
(C
＝
O)
‑
NRaRb
，其中
:Ra
和
Rb
各自独立地选自
C1‑6烷基
、
氘代
C1‑6烷基和3‑5元环烷基环，其中所述
C1‑6烷基任选地被
1、2
或3个选自卤代基
、OH
和
C1‑6烷氧基的取代基取代；或
Ra
和
Rb
与它们所连接的氮原子一起形成5‑6元单环或7‑9元二环杂环基环，其任选地被
1、2
或3个选自
C1‑6烷基和卤代基的取代基取代；
2)5
‑6元杂芳基环，其任选地被
1、2
或3个选自卤代基
、CN、C1‑6烷基和3‑5元环烷基环的取代基取代；
3)
苯基，其任选地被
1、2
或3个选自卤代基
、CN、C1‑6烷基和3‑5元环烷基环的取代基取代；
R2和
R3各自独立地为
H
或
D
；
Cy
是5‑7元杂环基
、5
‑7元环烷基或
C6‑
10
芳基环，其被
(R4)
m
取代；
R4各自独立地选自卤代基
、CN、OH、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、3
‑6元环烷基环
、C1‑6烷基
‑
S(O)2‑
NR
’‑
、C1‑6烷基
‑
C(O)
‑
NR
’‑
、C1‑6烷基
‑
S(O)2‑
、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
’‑
和
C1‑6烷基
‑
NR
’‑
C(O)
‑
NR
’‑
，其中所述烷基
、
烷氧基或环烷基环任选地被
1、2
或3个选自卤代基
、CN
和
OH
的取代基取代，且
R
’
独立地为
H
或
C1‑6烷基；其中两个相邻的
R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3‑6元环烷基环，其任选地被
1、2
或3个选自
C1‑6烷基
、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基
‑
和卤代基的取代基取代；或者，连接于相同碳原子的两个
R4与所述碳原子一起任选地形成3‑6元环烷基环，其任选地被
1、2
或3个卤代基取代；
R5是氧代基或
H
；
a
和
b
各自独立地为1或2；
c
是
1、2
或3；且
m
是
0、1、2
或
3。2.
根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
、
外消旋体
、
互变异构
体
、
水合物或溶剂化物，其中
:X
是卤代基或
CN
；
Y
是
N
或
CH
；
R1选自
:1)
‑
(C
＝
O)
‑
NRaRb
，其中
:Ra
和
Rb
各自独立地选自
C1‑6烷基
、
氘代
C1‑6烷基和环丙基，其中所述
C1‑6烷基任选地被
1、2
或3个选自卤代基
、OH
和
C1‑6烷氧基的取代基取代；
2)5
‑6元杂芳基环，其任选地被
1、2
或3个选自卤代基
、CN、C1‑6烷基和3‑5元环烷基环的取代基取代；
R2和
R3各自独立地为
H
或
D
；
Cy
是5‑6元杂环基
、5
‑6元环烷基或苯基环，其被
(R4)
m
取代；
R4各自独立地选自卤代基
、CN、OH、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基
‑
S(O)2‑
NR
’‑
、C1‑6烷基
‑
C(O)
‑
NR
’‑
、C1‑6烷基
‑
S(O)2‑
、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
”‑
和
C1‑6烷基
‑
NR
’‑
C(O)
‑
NR
’‑
，其中所述烷基或烷氧基任选地被
1、2
或3个选自卤代基和
CN
的取代基取代，且
R
’
独立地为
H
或
C1‑3烷基；其中两个相邻的
R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3‑6元环烷基环，其任选地被
1、2
或3个选自
C1‑6烷基
、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基
‑
和卤代基的取代基取代
。R5是氧代基或
H
；
a
和
b
各自独立地为1或2；
c
是
1、2
或3；且
m
是
0、1、2
或
3。3.
根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
、
外消旋体
、
互变异构体
、
水合物或溶剂化物，其中
c
是
2。4.
根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
、
外消旋体
、
互变异构体
、
水合物或溶剂化物，其中
X
是
F。5.
根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
、
外消旋体
、
互变异构体
、
水合物或溶剂化物，其中
a
和
b
各自是
1。6.
根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
、
外消旋体
、
互变异构体
、
水合物或溶剂化物，其中
:R1选自
:1)
‑
(C
＝
O)
‑
NRaRb
，其中
:Ra
和
Rb
各自独立地为
C1‑3烷基，其任选地被一个选自卤代基
、OH
和
C1‑6烷氧基的取代基取代；
2)5
‑6元杂芳基环，其任选地被1或2个环丙基取代
。7.
根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
、
外消旋体
、
互变异构体
、
水合物或溶剂化物，其中
:R4各自独立地选自卤代基
、CN、C1‑3烷基
、C1‑3烷氧基
、C1‑3烷基
‑
S(O)2‑
NR
’‑
、C1‑3烷基
‑
C(O)
‑
NR
’‑
、C1‑3烷基
‑
S(O)2‑
、C1‑3烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
”‑
和
C1‑3烷基
‑
NR
’‑
C(O)
‑
NR
’‑
，其中所述烷基或烷氧基任选地被
1、2
或3个选自卤代基和
CN
的取代基取代，且
R
’
独立地为
H
或
C1‑3烷基；
其中两个相邻的
R4与它们所连接的碳原子一起任选地形成3‑6元环烷基环
。8.
根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
、
外消旋体
、
互变异构体
、
水合物或溶剂化物，其中
R5是氧代基，且
Cy
是结构部分其中
m
是
0、1、2
或3，且
n
是0或1，条件是，
R4如果存在的话，则取代于除
N
原子之外的任何化学允许位置；或
R5是
H
，且
Cy
是结构部分其中
m
是0或1；如果具有
Z
的环是6元环烷基或苯基，则
m
是1；且如果具有
Z
的环是6元杂环基，如6元饱和的杂环基，则
Z
是
O
或
S
，且
m
是
0。9.
根据权利要求1‑8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
、
外消旋体
、
互变异构体
、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡泰山，黄其擎，沈全荣，李红海，马晓初，
申请(专利权)人：烨辉医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：