一种氘代N-苯基吲唑酰胺类化合物、药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物和用途。本发明专利技术提供的式I所示化合物对糖皮质激素受体紊乱所介导的疾病，比如哮喘、慢性阻塞性肺病等具有良好的治疗作用。疗作用。疗作用。

【技术实现步骤摘要】
一种氘代N
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苯基吲唑酰胺类化合物、药物组合物和用途


[0001]本专利技术属于创新药物化学领域，涉及一种N
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苯基吲唑吲唑酰胺类化合物、药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]糖皮质激素与相应的糖皮质激素受体(GR)结合，引起上游和/或下游基因转录，调控免疫反应和能量代谢。GR在“能量代谢”方面的调控作用是造成传统的糖皮质激素受体激动剂(甾体类)副作用的原因，限制了该类激动剂的长期使用。新型选择性非甾体糖皮质激素受体调节剂(SGRMs)具有较强的抗炎活性，而减少了对能量代谢调控的带来的副作用，明显优于较早报道的甾类糖皮质激素和非甾类糖皮质激素。AZD
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5423是一种新型选择性糖皮质激素受体调节剂，目前处于临床II期研究阶段，
[0003][0004]氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C
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D键比C
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H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C
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D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
[0006][0007]其中R1、R2、R3或R4独立地选自氢或氘，
[0008]同时，R1、R2、R3或R4至少有一个为氘。
[0009]在一些实施方案中，所述化合物由以下任一结构式表示：
[0010][0011]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备糖皮质激素受体调节剂中的用途。
[0012]本专利技术提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防糖皮质激素受体所介导的疾病的药物中的用途。
[0013]本专利技术提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防炎性疾病的药物中的用途。
[0014]本专利技术提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预哮喘的药物中的用途。
[0015]本专利技术提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
[0016]本专利技术提供了一种药物组合物，其含有如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。
[0017]在所述的药物组合物中，所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物用量为治疗有效量。
[0018]本专利技术提供了一种药物组合物在制备糖皮质激素受体调节剂中的用途。
[0019]本专利技术提供了一种药物组合物在制备用于治疗和/或预防糖皮质激素受体所介导的疾病的药物中的用途。
[0020]本专利技术提供了一种药物组合物在制备用于治疗和/或预防炎性疾病的药物中的用途。
[0021]本专利技术提供了一种药物组合物在制备用于治疗和/或预哮喘的药物中的用途。
[0022]本专利技术提供了一种药物组合物在制备用于治疗和/或预防慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
[0023]所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0024]本专利技术的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
[0025]本专利技术所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固
体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本专利技术的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
[0026]术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的盐，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本专利技术的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本专利技术的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸盐或碳酸氢盐)、磷酸(形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸(形成硫酸盐或硫酸氢盐)、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本专利技术的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的游离体形式。化合物的游离体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
[0027]本专利技术的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：其中R1、R2、R3或R4独立地选自氢或氘，同时，R1、R2、R3或R4至少有一个为氘。2.根据权利要求1所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，其中所述化合物由以下任一结构式表示：3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1
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2所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。4.一种如权利要求1
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2所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物、或如权利要求3所述的药物组合物在制备糖皮质激素受体调节剂中的用途。5.一种如权利要求1
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2所述的如式I所...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥杰，张超，杨琨琨，
申请(专利权)人：药康众拓江苏医药科技有限公司北京分公司，
类型：发明
国别省市：