Ｎ－酰基－２，３－苯并环二氮杂**衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及新的通式（Ⅰ）的Ｎ－酰基－２，３－苯并环二氮已三烯衍生物，其立体异构体和酸加成盐，含有该化合物的药物组合物及其制备方法。通式（Ⅰ）的化合物对中枢神经系统具有重要的作用，特别是对肌肉弛缓、抗惊厥和保护神经的作用。因此该化合物可用于治疗各种源于中枢神经系统的疾病。通式（Ⅰ）中的各取代基见说明书，其结构式如下：（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的通式(Ⅰ)N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物及其立体异构体、(可能的)酸加成盐和含有该化合物的药物组合物，通式(Ⅰ)如下 式中R表示C1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代;或R表示苯甲酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基;或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R不存在;R1表示氢;或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R1不存在;R2表示C1-3烷基;或R1和R2一起表示亚甲基并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键;R3表示氢或C1-4脂族酰基;R4表示氢C1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代;还表示苯甲酰基、棕榈酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基;以及虚线表示可任意存在的价键，但必须当R3和R4均为氢时，N(3)和C(4)原子间不存在双键。本专利技术通式(Ⅰ)化合物具有非对称分子结构，通式(Ⅰ)涉及所有可能的各种立体异构体及其混合物。本专利技术还提供了制备新的通式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐的制备方法。本专利技术的目的在于研制新的通式(Ⅰ)化合物，这类化合物对中枢神经系统(CNS)，特别是对弛缓肌肉和/或抗惊厥具有重要的活性作用。在2，3-苯并环二氮己三烯类化合物中已知具有这种疗效的仅有一个化合物，即由本专利技术的作者制备的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(美国专利4614740)。但是在认真进行药物筛选过程中，在埃姆斯试验中已经显示上述化合物的阳性反应，即证明可被诱变。因此，本专利技术的特定目的在于探索新的2，3-苯并环二氮己三烯衍生物，这类衍生物应该保持其重要的弛缓肌肉和抗惊厥活性，而在埃姆斯试验中则为阴性反应。R，R1，R2，R3，R4和虚线具有上述含义的新的通式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐完全能满足所述要求。本专利技术的通式(Ⅰ)化合物通过下述方法制备(a)酰化式(Ⅱ)化合物 酰化可用任意被甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或被1个或多个囟原子取代的C1-6脂族羧酸;或用苯甲酸、环丙烷羧酸或棕榈酸或用其反应衍生物;如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R4表示由囟原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2，R3和虚线的含义同上，R4表示可任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基-C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基、环丙烷羰基或棕榈酰基;R和R′不存在，并且在N(3)和C(4)原子间存在双键(b)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R4含义同上) 酰化可用任意由甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族羧酸;或用苯甲酸或环丙烷羧酸或用其反应衍生物;如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R4表示可任意由囟原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和虚线的含义同上，R表示任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基或环丙烷羰基;并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(c)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸酰化式(Ⅱ)化合物，通式(Ⅵ)如下 式中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5的整数，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示任意由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，R和R′均不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键;或(d)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R4的含义同上)，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4的含义同上，但不包括氢，R表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，并且在N(3)和C(3)原子间不存在双键;或(e)将式(Ⅱ)化合物与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，R和R1不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键;或(f)将通式(Ⅲ)化合物(其中R4的含义同上)与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4的含义同上，但不包括氢，R表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，在N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(g)将式(Ⅳ)硝基化合物选择性还原为新的通式(Ⅴ)化合物(式中R表示氢)， 然后将由此得到的通式(Ⅴ)的化合物按上述(b)、(d)或(f)的任何一个方法进行酰化，并将由此得到的新的通式(Ⅴ)化合物(其中R含义同上)的硝基还原为氨基，或先将硝基还原后，再按上述(b)，(d)或(f)的任何一个方法酰化所得到的通式(Ⅲ)的化合物(其中R4表示氢)，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R3和R4表示氢，R2，R和虚线的含义同上，N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(h)酰化新的通式(Ⅰ)的化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，并且N(3)和C(4)原子间不存在双键)，酰化可用由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族羧酸，或用苯甲酸，或用其反应衍生物，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3和虚线的含义同上，R和R4表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基;并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(i)将新的通式(Ⅰ)化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基;R3表示氢;R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(j)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化新的通式(Ⅰ)化合物(其中R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)，如果需要，除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物(其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备新的通式（Ⅰ）的Ｎ－酰基－２，３－苯并环二氮己三烯衍生物及其立体异构体和酸加成盐的方法，通式（Ⅰ）如下：　　＊＊＊（Ⅰ）　　式中：　　Ｒ表示Ｃ↓［１－６］脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被１个或多个卤原子取代；或Ｒ表示苯甲酰基、环丙烷羰基、Ｃ↓［１－５］烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；或当Ｎ（３）和Ｃ（４）原子间存在双键时，Ｒ不存在；　　Ｒ↑［１］表示氢；或当Ｎ（３）和Ｃ（４）原子间存在双键时，Ｒ↑［１］不存在；　　Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１－３］烷基；或　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起表示亚甲基并且在Ｎ（３）和Ｃ（４）原子间不存在双键；　　Ｒ↑［３］表示氢或Ｃ↓［１－４］脂族酰基；　　Ｒ↑［４］表示氢：Ｃ↓［１－６］脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被１个或多个卤原子取代；还表示苯甲酰基、棕榈酰基、环丙烷羰基、Ｃ↓［１－５］烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；以及　　虚线表示可任意存在的价键，但必须当Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］均为氢时，Ｎ（３）和Ｃ（４）原子间不存在双键，　　该方法包括：　　（ａ）酰化式（Ⅱ）化合物　　＊＊＊（Ⅱ）　　酰化可用任意被甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或被１个或多个卤原子取代的Ｃ↓［１－６］脂族羧酸；或用苯甲酸、环丙烷羧酸或棕榈酸或用其反应衍生物；如果需要，将由此得到的新的通式（Ⅰ）化合物（其中Ｒ↑［４］表示由卤原子取代的Ｃ↓［１－６］脂族酰基）与Ｃ↓［１－４］烷基胺、二（Ｃ↓［１－４］烷基）胺或吡咯烷反应，得到通式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和虚线的含义同上，Ｒ↑［４］表示可任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基－Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基或吡咯烷基取代的或由１个或多个卤原子取代的Ｃ↓［１－６］脂族酰基；或表示苯甲酰基、环丙烷羰基或棕榈酰基；Ｒ和Ｒ↑［１］不存在，并且在Ｎ（３）和Ｃ（４）原子间存在双键：　　（ｂ）酰化通式（Ⅲ）化合物（其中Ｒ↑［４］含义同上　　＊＊＊（Ⅲ）　　酰化可用任意由甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或由１个或多个卤原子取代的Ｃ↓［１－６］脂族羧酸；或用苯甲酸或环丙烷羰酸或用其反应衍生物；如果需要，将由此得到的新的通式（Ⅰ）化合物（其中Ｒ↑...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：F安德拉希，P布茨森尼伊，P博特卡，S发卡斯，K戈尔德施米特，T哈莫里，J克勒希，I莫拉锡克，I塔那瓦，
申请(专利权)人：药物研究院公共企业，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]