一种用冻干法制备注射用还原型谷胱甘肽时的预冻方法技术

本发明专利技术公开了一种用冻干法制备注射用还原型谷胱甘肽时的预冻方法，其包含下列步骤：（１）将还原型谷胱甘肽溶液按最终产品的规格定量分装于各管制瓶中，在１．５～２小时内降至－４０℃以下，并保温１小时，得到还原型谷胱甘肽溶液冻结体；（２）将步骤（１）所得的还原型谷胱甘肽溶液冻结体在２小时内升温至－１７℃，并保温１小时；（３）将步骤（２）所得的还原型谷胱甘肽溶液冻结体在１～１．５小时内降温至－４０℃以下，并保温１小时，即可。采用本发明专利技术的预冻方法所得物质进行升华干燥后得到的产品的外观为白色疏松块状物，表面无外观缺陷；本发明专利技术的预冻方法制得的产品在生产过程中也极少出现喷瓶现象，最终的产品质量符合国家标准。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术具体地涉及一种用冻干法制备注射用还原型谷胱甘肽时的预冻 方法。
技术介绍
还原型谷胱甘肽(GSH)广泛分布于哺乳动物、植物及微生物细胞内， 是生化系统重要的抗氧化成分，在维持细胞生物功能中起重要作用。常用于 化疗患者、放射治疗患者、各种低氧血症、肝脏疾病及其它化学物质毒性引 起的肝脏损害等。还原型谷胱甘肽在水中不稳定且对热敏感，故一般采用冻干法制成粉针 剂应用于临床。冻干法制备粉针剂的过程一般分为二个阶段首先，将需要冻干的产品 分装在合适的容器内，放入与冻干箱尺寸相适应的金属盘上，然后将产品放入冻干箱内冷却至il-4(TC左右，此谓预冻。预冻过程主要目的有二个， 一是 将产品冻结，其次是让溶液在冻结过程中形成晶体骨架，保证在升华阶段溶 剂能顺畅地从冻结体中升华释出，获得干燥产品。预冻结束，进入第二阶段 即升华干燥阶段，操作步骤为先抽空，待真空度达到一定数值后，对箱内产 品进行加热升华，数小时后，即可结束操作，获得相关冻干产品。现有技术制备冻干粉针剂有二种方法， 一种是先将原料药冻干后进行粉 碎，再按规格进行无菌分装。此法冻干操控比较容易，冻千成本较低，但该 法制备的产品在粉碎过程中易吸潮、氧化分解且有被微生物污染的风险，装 量亦不易控制，产品质量不易保证。另一种方法是定量灌装法，即将产品先 配成溶液，定量灌装于管制瓶后直接进行冻干，免去了后续的粉碎和分装，3可以较好地解决第一种方法生产时具有的质量风险，提高了用药安全。然而，采用现有的第二种方法生产注射用还原型谷胱甘肽这个产品时效 果不好，业界普遍感到操控非常困难，产品外观不佳，质量不稳定，工业化 生产中废品率很高。究其原因主要是因为还原型谷胱甘肽原料取自生物发酵 后所获得的产品，水溶液黏度很大， 一般的预冻方式或预冻程序控制不好， 还原型谷胱甘肽在冻结过程中就不能形成晶体，组成并保持完整稳定的骨架 结构，在后续升华干燥过程中，冻结体体态会坍塌和萎縮，表面亦会融化形 成玻璃体，水分不易从中顺畅升华，产品因此会呈网状或泡状，无法形成美 观的块状物，影响产品外观和质量。因此，有的生产者不得不采用第一种方 法，即先将产品干燥后再粉碎分装来制备还原型谷胱甘肽冻干粉针。重庆药友制药有限责任公司即是如此(专利技术专利申请号200610054295.6)。显然，在预冻阶段获得完整和稳定的晶体骨架结构，是采用第二种方法 即定量灌装法生产外形美观、质量稳定的还原型谷胱甘肽冻干粉针的关键和基础o为解决上述问题，现有技术一般采用在还原型谷胱甘肽溶液中添加晶体 骨架支撑剂，如甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐等的方法来促成和保持 晶体的形成并保证晶体骨架结构的稳定。山东绿叶制药有限公司即采用了这一方法(专利技术专利申请号200510123876.6)。需要指出的是，中国药典2005年版二部附录I制剂通则规定配制注 射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，所用附加剂应不影响药物疗 效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或过度的剌激。也就是说， 若在还原型谷胱甘肽冻干粉针剂生产中，添加诸如甘露醇等辅料作为晶体骨 架支撑剂，需符合相关规定，进行相应的生化试验、稳定性试验等并报国家 有关部门批准后方可进行，因此，实际应用并不容易，而且，更严重的问题 是存在因添加辅料而带来的产品质量风险。上海复旦复华药业有限公司在不添加晶体骨架支撑剂情况下，用定量灌装法在预冻阶段采用回温方式，使还原型谷胱甘肽自身在其溶液冻结过程中 形成晶体并组成和保持稳定的晶体骨架结构，为后续升华干燥打好基础，从 而获得了外观及内在质量都符合国家标准的产品(专利技术专利申请号200610023149.7)。其公开的预冻操作工艺为a.将装有药液的瓶子摆入冷冻 干燥机内；b.以每小时25 35"C的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-38 -42°C; c.当制品温度降至-32 -37t:，保温0.5 1小时；d.将搁板温度回升， 使制品温度升至-15 -2(TC，保温1 2小时，然后执行升华操作。本专利技术人在生产中发现，上述预冻工艺存在以下不足1、步骤b.和c. 中，因为存在搁板温度和制品温度二个控制点，实际生产中操控比较困难； 2、检验发现预冻阶段制品温度高于-4(TC时，还原型谷胱甘肽氧化变性成氧 化型谷胱甘肽(业内通常称为有关物质)的速率较高，即产品易于氧化分解， 造成有关物质指标不好；3、回温阶段(步骤d.)，公开技术是回温到-15 -20°C，结果发现晶体骨架尚不完美和稳定，影响后续升华干燥。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是1、克服现有的还原型谷胱甘肽冻干粉 针剂制备过程中，需要先将原料冻干后进行粉碎，再按规格进行无菌分装， 造成产品外观不好、质量不稳定、废品率高的缺陷；2、克服现有技术中， 制备还原型谷胱甘肽冻干粉针剂需要添加辅料作为晶体骨架支撑剂所带来 的质量风险的缺陷；3、克服现有技术中，制备还原型谷胱甘肽冻干粉针剂 预冻阶段需控制搁板和制品二个温度，造成操控困难的缺陷，发现了还原型 谷胱甘肽晶体形成并组成骨架结构的关键控制参数，以及控制还原型谷胱甘 肽预冻阶段氧化变性形成的氧化型谷胱甘肽，即有关物质升高的关键因素， 从而提供了，使操控 指标明晰、易控；提高了产品质量，保证用药安全。采用本专利技术的预冻方法 所得物质进行升华干燥后得到的产品的外观为白色疏松块状物，表面无坍塌、萎縮或玻璃体结晶，柱体无裂纹或泡状等外观缺陷；本专利技术的预冻方法制得的产品在生产过程中也极少出现喷瓶现象，最终制得的产品质量符合国家标准o专利技术人经过大量的实验研究以及各种对比试验得以证实，可以采用定量灌装法制备注射用还原型谷胱甘肽，克服了现有技术(专利技术专利申请号200610054295.6)需将原料冻干后粉碎再进行分装造成产品外观、质量、成品率不佳的缺陷；并且可以不添加晶体骨架支撑剂，通过特定的回温预冻方法，使还原型谷胱甘肽自身形成晶体并组成和保持稳定的晶体骨架结构，获得外观及内在质量都符合国家标准的产品，克服了现有技术(专利技术专利申请号200510123876.6)，因添加辅料所带来的质量风险。本专利技术的方法针对公开技术(专利申请号200610023149.7)中存在的各方面不足，优化了各工艺条件1、在整个预冻阶段即公开技术步骤b. d.中，可以将制品温度作为温度控制的惟一参数，不必同时参照和控制搁板温度，由制品温度和相关时间组成的预冻控制方案，能更有效和完满地操控整个预冻过程，克服了公开技术中需同时控制搁板和制品二个温度而造成操控困难的不足；2、专利技术人经过检验发现，公开技术步骤b. c.中，制品温度在-32 -37'C时，冻结体中还原型谷胱甘肽氧化变性成氧化型谷胱甘肽的速率较大，平均含量超过2%;若将制品温度控制在-4(TC以下，则氧化变性速率明显下降，氧化型谷胱甘肽含量可控制在2%以下，提高了产品质量，进一步保证用药安全。此温度控制点的发现，找到了控制还原型谷胱甘肽预冻阶段氧化变性的关键；3、专利技术人研究发现，公开技术步骤d.中，制品温度在-15。C -16X:时，冻结体融解过快，还原型谷胱甘肽在冻结体中析出晶体的同时又会融解，不能形成完满的晶体骨架结构，已经形成的晶体骨架也会萎縮和坍塌；制品温度为-18。C -20。C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用冻干法制备注射用还原型谷胱甘肽时的预冻方法，其特征在于包含下列步骤：　（１）将还原型谷胱甘肽溶液按最终产品的规格定量分装于各管制瓶中，将还原型谷胱甘肽溶液降温，降温过程为：在１．５～２小时内降至－４０℃以下，并保温１小时，得到还原型谷胱甘肽溶液冻结体；　（２）将步骤（１）所得的还原型谷胱甘肽溶液冻结体升温，升温过程为：在２小时内升温至－１７℃，并保温１小时；　（３）将步骤（２）所得的还原型谷胱甘肽溶液冻结体降温，降温过程为：在１～１．５小时内降温至－４０℃以下，并保温１小时，即可。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：余技明，任昉，
申请(专利权)人：上海复旦复华药业有限公司，上海复旦复华科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]