一种制备Ｄ－间羟基苯甘氨酸的方法技术

本发明专利技术提供一种制备Ｄ－间羟基苯甘氨酸的方法：（１）将ＤＬ－间羟基苯甘氨酸酯和光学纯芳香族乙酸衍生物以１∶２～２∶１的摩尔比进行混合，在氮气保护下加入到溶剂中，搅拌，加热，溶解，保温，冷却，析出白色晶体，过滤分离得到两者形成的复盐；（２）将步骤（１）所得复盐溶于溶剂，加入酸进行解析，生成Ｄ－间羟基苯甘氨酸酯盐酸盐，并经不对称水解生成Ｄ－间羟基苯甘氨酸盐酸盐；（３）在步骤（２）水解后的溶液中加入碱进行解析，生成Ｄ－间羟基苯甘氨酸，通过常规的有机溶剂萃取分离方法将其提取出来，除去有机溶剂后制得光学纯的Ｄ－间羟基苯甘氨酸。本方法步骤简单，易于操作，反应时间短，产品纯度可达９９％以上，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及手性化合物化学分离
，具体地说，本专利技术涉及一种拆分 DL-间羟基苯甘氨酸酯外消旋体制取高纯度D-间羟基苯甘氨酸的方法。
技术介绍
D-间羟基苯甘氨酸(分子式为C8H9NO3)是一种重要的医药和食用化学品中间体。 但是，通常所知的经济、普通的方法合成出的间羟基苯甘氨酸是不具有手性的，而恰恰具有 光学活性的D-间羟基苯甘氨酸在医药或生物医药领域上具有特殊的用途。近年来，氨基 酸类抗癌药物，营养保健品的开发应用，促进了光学纯间羟基苯甘氨酸类物质的市场需求。 在多肽合成中，苯甘氨酸的酯化是保护和活化氨基酸的重要步骤，对于多肽的合成有重要 意义。由于氨基酸的特殊渗透性和酶催化专一性，用氨基酸作为载体有利于药物在体内的 溶解和吸收，提高疗效。此外，作为半合成青霉素和头孢菌素的一种侧链化合物，光学纯的 D-间羟基苯甘氨酸作为医药中间体用于在抗微生物、抗病毒等领域具有广阔的应用前景。目前，制备光学纯的D-间羟基苯甘氨酸的方法主要有手性拆分法、酶拆分法、结 晶法诱导拆分法等。1、手性拆分法。Nishizawa Rinzo等人使用R-(+)_ α -苯乙胺为拆分剂成功拆分 了 N-乙酰基-DL-m-羟基苯甘氨酸(参见日本专利文献JP56108748A)，但在制备过程中涉 及步骤较多，收率偏低，且拆分剂回收困难，不适合大规模的生产和环境保护要求。2、酶拆分法。Yoshizawa Jimji利用一种氨基酰基转移酶在有机溶剂中不对称水 解N-氯乙酰基或N-乙酰基-DL-m-羟基苯甘氨酸(参见日本专利文献JP54064691A)，实现 了 DL-m-羟基苯甘氨酸酯的拆分。拆分中所用有机溶剂增加了成本，并且生物酶的稳定性 较低，不利于重复利用。且该酶的来源途径较少，且固定化酶的制备成本比较高，生产过程 中对设备洁净程度要求严格。3、晶种法诱导拆分。Nishizawa Rinzo等人采用先将DLi-羟基苯甘氨酸制成盐 酸盐(参见日本专利文献JP56120615A)，然后加入纯的D-m-羟基苯甘氨酸盐酸盐晶种的方 法进行诱导结晶。两次结晶后，产品光学纯度达到96%。该方法的单程收率为10%左右。 由于DL-m-羟基苯甘氨酸在水、乙醇等溶剂中的溶解度不大，所以一般选择DL-m-羟基苯甘 氨酸的盐或衍生物进行晶种法拆分。即采用向过饱和的外消旋溶液中加入手性晶体的方 法，其主要问题是单程收率低、产品中混杂对映体，所以该法产品纯度不高。比较上述几种工艺，或存在操作步骤多，反应时间长，产品纯度不高，收率低等问 题，或存在原料来源少，设备要求高等条件约束，对于D-间羟基苯甘氨酸拆分制备工业化 放大的借鉴意义不大。因此，有必要专利技术一种制备D-间羟基苯甘氨酸酯的新的方法，以满 足工业化生产。
技术实现思路
本专利技术提供一种制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤3(1)将结构式如式(I)所示的DL-间羟基苯甘氨酸酯 其中Rl为碳原子数为1 3的烷基，或芳香基。和结构式如式(II)所示的光学纯芳香族乙酸衍生物 其中C*为左旋构型的手性碳原子，R2为烷基、芳基、羟基或烷氧基等取代基，R3为 氢原子、卤素、羟基或烷氧基等取代基以1 2 2 1的摩尔比进行混合，在氮气保护下加入到溶剂中，搅拌，加热，待 混合物全部溶解形成透明溶液，保温一段时间后，冷却降温至10°c以下，析出白色晶体，过 滤分离得到所述D-间羟基苯甘氨酸酯与所述光学纯芳香族乙酸衍生物形成的复盐，经洗 涤精制后干燥待用；(2)将步骤(1)所得复盐溶于溶剂，加入酸进行解析，生成D-间羟基苯甘氨酸酯盐 酸盐，并经不对称水解生成D-间羟基苯甘氨酸盐酸盐；(3)在步骤⑵水解后的溶液中加入碱进行解析，生成D-间羟基苯甘氨酸，通过常 规的有机溶剂萃取分离方法将其提取出来，除去有机溶剂后制得光学纯的D-间羟基苯甘氨酸。根据本专利技术制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述DL-间羟基苯甘氨酸 酯为完全外消旋或部分外消旋。根据本专利技术制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述芳香族乙酸衍生物为 光学纯对位取代。根据本专利技术制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述步骤⑴中，所述溶剂 选自水、低级醇类、低级酮类的一种或多种。根据本专利技术制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述步骤⑴中，所述加热 温度为35 75°C，所述保温时间为1 3小时。根据本专利技术制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述步骤⑵中，所述酸为 无机酸，选自盐酸、硫酸、硝酸的一种或多种。根据本专利技术制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述步骤(2)中，所述解析 的温度为25 70°C，pH为2 6。根据本专利技术制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述步骤(2)中，所述不对 称水解的温度为40 95°C，pH为2 6，时间为1 4小时。根据本专利技术制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述步骤(3)中，所述碱为无机碱，选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水及其溶液，反应液的PH为5 8。本专利技术提供一种手性拆分DL-间羟基苯甘氨酸酯以制备D-间羟基苯甘氨酸的方 法，其特征在于它是以光学纯对位取代的芳香族乙酸衍生物为拆分剂手性拆分DL-间羟基 苯甘氨酸酯，到目前为止，未见文献报道有关采用光学纯对位取代芳香族乙酸衍生物为拆 分剂，手性拆分制备D-间羟基苯甘氨酸酯的方法。本专利技术的有益效果为1、使用的溶剂无毒害、价格低廉，且易于回收；2、复盐易于提纯精制，而后通过不对称水解反应，得到高纯度的D-间羟基苯甘氨 酸；3、成功的利用所使用拆分剂的特性，解决了拆分过程中拆分剂损耗过多的问题， 并很好的进行了回收套用；4、与现有D-间羟基苯甘氨酸的拆分制备技术相比，本专利技术是一种既经济可行又 具有高效拆分效率的适合工业化放大的方法。具体实施例方式以下用实施例对本专利技术作更详细的描述。这些实施例仅仅是对本专利技术最佳实施方 式的描述，并不对本专利技术的范围有任何限制。实施例1DL-间羟基苯甘氨酸甲酯18. 1克(0. Imol)和D-α -甲基对氯苯乙酸18. 5克 (0. Imol)，投入到150ml浓度为50%的乙醇水溶液中，开启搅拌，N2保护，升温至65°C，至溶 质全部溶解、溶液澄清后，继续搅拌，反应进行30min后，有白色沉淀产生，缓慢降温至8°C， 保温2小时，让形成的D型复盐充分析出。减压过滤所得到白色结晶17. 4克，该物质为D-间 羟基苯甘氨酸甲酯· D-α -甲基对氯苯乙酸复盐，用20ml乙醇进行洗涤。固体置于真空干 燥箱中干燥，得到精制后的D-间羟基苯甘氨酸甲酯· D-α -甲基对氯苯乙酸16. 9克。取D-间羟基苯甘氨酸甲酯· _α -甲基对氯苯乙酸复盐9. 20克(0. 025mol)加入 到50ml 2N浓度的盐酸水溶液中，加入水调整pH值到2，保持温度在50°C，搅拌溶解后，冷 却降温到5°C以下，过滤回收析出的白色结晶，可以得到拆分剂D-α-甲基对氯苯乙酸白色 结晶4. 32克。母液升温加热至50°C，搅拌3小时后反应结束，待用。母液中加入2N浓度的氢氧化钠溶液调节pH值到8，搅拌反应30min，加入2 X 30ml 的乙酸乙酯溶剂萃取此溶液两次，合并萃取液，干燥过夜。减压本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｄ－间羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：（１）将结构式如式（Ⅰ）所示的ＤＬ－间羟基苯甘氨酸酯＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ１为碳原子数为１～３的烷基，或芳香基。和结构式如式（Ⅱ）所示的光学纯芳香族乙酸衍生物＊＊＊（Ⅱ）其中Ｃ＊为左旋构型的手性碳原子，Ｒ２为烷基、芳基、羟基或烷氧基等取代基，Ｒ３为氢原子、卤素、羟基或烷氧基等取代基以１∶２～２∶１的摩尔比进行混合，在氮气保护下加入到溶剂中，搅拌，加热，待混合物全部溶解形成透明溶液，保温一段时间后，冷却降温至１０℃以下，析出白色晶体，过滤分离得到所述Ｄ－间羟基苯甘氨酸酯与所述光学纯芳香族乙酸衍生物形成的复盐，经洗涤精制后干燥待用；（２）将步骤（１）所得复盐溶于溶剂，加入酸进行解析，生成Ｄ－间羟基苯甘氨酸酯盐酸盐，并经不对称水解生成Ｄ－间羟基苯甘氨酸盐酸盐；（３）在步骤（２）水解后的溶液中加入碱进行解析，生成Ｄ－间羟基苯甘氨酸，通过常规的有机溶剂萃取分离方法将其提取出来，除去有机溶剂后制得光学纯的Ｄ－间羟基苯甘氨酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：伊汀，
申请(专利权)人：上海宝钢化工有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]