生物标志物在预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性中的应用制造技术

本发明专利技术公开了生物标志物在预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性中的应用。本发明专利技术提供了检测样本中生物标志物Alb、Lamp1、Ace表达水平的试剂在制备预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的产品中的应用及一种预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的产品，同时还提供了Alb、Lamp1、Ace在制备促进磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的药物组合物中的应用及一种促进磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的药物组合物。合物。合物。

【技术实现步骤摘要】
生物标志物在预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及生物标志物在预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性中的应用。

技术介绍

[0002]白消安(Busulfan,BU)是一种细胞周期非特异性的双功能烷化剂，临床常用于治疗髓系肿瘤性疾病，因其具有造血干细胞损伤作用，后被用于造血干细胞移植前的清髓预处理。造血干细胞损伤是清髓成功的标志。白消安主要通过诱导氧化自由基升高和促进DNA损伤从而引起造血干细胞早老性改变(premature)，清除接受移植患者体内的造血干细胞，为移植提供必要的植入空间。
[0003]白消安作为多药清髓性预处理方案的一部分，4天给药后需使药时曲线下面积(area under the concentration time curve,AUC)维持在59.1
‑
98.5mg
·
h/L(14400
‑
24000μM
·
min)范围内，因为AUC的微小变化都会对造血干细胞移植的临床结果有重大影响，白消安剂量不足会导致移植效果不佳，例如引起疾病复发或移植物排斥反应，而药物过量会导致治疗相关毒副作用发生率升高，例如肝窦阻塞综合征(sinusoidal obstructive syndrome)和治疗相关死亡。不同个体用药后AUC差异非常大，即使考虑了体型指标(实际体重、体表面积、正常脂肪量)和/或年龄依赖性等影响制定用药方案，仍有25％
‑
55％的患者用药后体内药物浓度在目标范围以外，影响治疗效果。
[0004]不同的患者/受试者对白消安的敏感性之间存在显著的差异性，仅凭医生根据患者的临床特征和临床经验难以准确判断患者/受试者对白消安的敏感性。目前对白消安药物敏感性的预测指标研究，多使用代谢组学方法，筛选能预测BU体内药物浓度及清除率的指标。然而最近的研究发现，白消安清除率不能预测造血干细胞移植患者肝静脉闭塞性疾病发生的风险，可能需要考虑其他因素对BU药效及毒性的影响，如遗传背景等。
[0005]随着分子生物学和细胞生物学的飞速发展，研究者和临床医生把焦点转移到如何利用生物标志物去预测药物敏感性。发现能够用于预测白消安诱导骨髓损伤敏感性的新的生物标志物，能够为患者/受试者提供更为有效和准确的药物敏感性评价指标，从而有助于临床医生为患者/受试者制定个体化的治疗方案、减少用药盲目性，监测药物疗效。

技术实现思路

[0006]为了弥补现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供与磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性相关的标志物及其在预测/促进磺酸类烷化剂药物敏感性中的应用。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术的第一方面提供了检测样本中生物标志物表达水平的试剂在制备预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的产品中的应用。
[0009]进一步，所述生物标志物包含Alb、Lamp1和/或Ace。
[0010]进一步，所述试剂选自：
[0011]特异性识别所述生物标志物的探针；或
[0012]特异性扩增所述生物标志物的引物；或
[0013]特异性结合所述生物标志物编码的蛋白的结合剂。
[0014]进一步，所述结合剂包括特异性结合所述生物标志物编码的蛋白的抗体、抗体功能片段、偶联抗体。
[0015]进一步，所述产品包括通过核酸杂交技术、核酸扩增技术、蛋白免疫技术、测序技术、色谱技术、质谱技术检测所述生物标志物表达水平的试剂。
[0016]进一步，所述产品包括能够检测所述生物标志物表达水平的芯片、试剂盒或核酸膜条。
[0017]进一步，所述磺酸类烷化剂包括白消安、马法兰。
[0018]进一步，所述磺酸类烷化剂为白消安。
[0019]进一步，所述骨髓损伤包括骨髓造血干细胞损伤。
[0020]进一步，所述样本选自组织、血液、尿液、脑脊髓液、细胞系、细胞培养物。
[0021]进一步，所述样本为尿液。
[0022]本专利技术的第二方面提供了一种预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的产品，所述产品包括检测生物标志物Alb、Lamp1和/或Ace表达水平的试剂。
[0023]进一步，所述试剂包括检测样本中所述生物标志物蛋白表达水平的试剂、检测样本中所述生物标志物mRNA表达水平的试剂。
[0024]进一步，所述试剂选自：
[0025]特异性识别所述生物标志物的探针；或
[0026]特异性扩增所述生物标志物的引物；或
[0027]特异性结合所述生物标志物编码的蛋白的结合剂。
[0028]进一步，所述结合剂包括特异性结合所述生物标志物编码的蛋白的抗体、抗体功能片段、偶联抗体。
[0029]进一步，所述磺酸类烷化剂包括白消安、马法兰。
[0030]进一步，所述磺酸类烷化剂为白消安。
[0031]进一步，所述骨髓损伤包括骨髓造血干细胞损伤。
[0032]进一步，所述产品包括能够检测所述生物标志物表达水平的芯片、试剂盒或核酸膜条。
[0033]进一步，所述芯片包括基因芯片、蛋白芯片，所述基因芯片包括用于检测所述生物标志物基因转录水平的针对所述生物标志物基因的寡核苷酸探针，所述蛋白芯片包括所述生物标志物蛋白的特异性结合剂；所述试剂盒包括基因检测试剂盒、蛋白检测试剂盒，所述基因检测试剂盒包括用于检测所述生物标志物基因转录水平的试剂或芯片，所述蛋白检测试剂盒包括用于检测所述生物标志物蛋白表达水平的试剂或芯片。
[0034]进一步，所述试剂盒包括通过RT
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PCR法、qRT
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PCR法、生物芯片检测法、DNA印迹法、原位杂交法、免疫印迹法、酶联免疫吸附测定检测所述生物标志物基因或蛋白表达水平的试剂。
[0035]进一步，所述产品还包括处理样本的试剂。
[0036]本专利技术的第三方面提供了Alb、Lamp1和/或Ace在构建预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的计算模型中的应用。
[0037]进一步，所述磺酸类烷化剂包括白消安、马法兰。
[0038]进一步，所述磺酸类烷化剂为白消安。
[0039]进一步，所述骨髓损伤包括骨髓造血干细胞损伤。
[0040]本专利技术的第四方面提供了Alb、Lamp1和/或Ace在制备促进磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的药物组合物中的应用。
[0041]进一步，所述药物组合物包括Alb、Lamp1的抑制剂和/或Ace的促进剂。
[0042]进一步，所述抑制剂特异性降低Alb、Lamp1的表达水平。
[0043]进一步，所述抑制剂包括核酸抑制物、蛋白抑制物、化合物抑制物。
[0044]进一步，所述促进剂特异性促进Ace的表达水平。
[0045]进一步，所述促进剂包括过表达Ace的载体或Ace蛋白。
[0046]进一步，所述药物组合物能够增加磺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.检测样本中生物标志物表达水平的试剂在制备预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的产品中的应用；优选地，所述生物标志物包含Alb、Lamp1和/或Ace；优选地，所述试剂选自：特异性识别所述生物标志物的探针；或特异性扩增所述生物标志物的引物；或特异性结合所述生物标志物编码的蛋白的结合剂；优选地，所述结合剂包括特异性结合所述生物标志物编码的蛋白的抗体、抗体功能片段、偶联抗体；优选地，所述产品包括通过核酸杂交技术、核酸扩增技术、蛋白免疫技术、测序技术、色谱技术、质谱技术检测所述生物标志物表达水平的试剂；优选地，所述产品包括能够检测所述生物标志物表达水平的芯片、试剂盒或核酸膜条；优选地，所述磺酸类烷化剂包括白消安、马法兰；优选地，所述磺酸类烷化剂为白消安；优选地，所述骨髓损伤包括骨髓造血干细胞损伤；优选地，所述样本选自组织、血液、尿液、脑脊髓液、细胞系、细胞培养物；优选地，所述样本为尿液。2.一种预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的产品，其特征在于，所述产品包括检测生物标志物Alb、Lamp1和/或Ace表达水平的试剂；优选地，所述试剂包括检测样本中所述生物标志物蛋白表达水平的试剂、检测样本中所述生物标志物mRNA表达水平的试剂；优选地，所述试剂选自：特异性识别所述生物标志物的探针；或特异性扩增所述生物标志物的引物；或特异性结合所述生物标志物编码的蛋白的结合剂；优选地，所述结合剂包括特异性结合所述生物标志物编码的蛋白的抗体、抗体功能片段、偶联抗体；优选地，所述磺酸类烷化剂包括白消安、马法兰；优选地，所述磺酸类烷化剂为白消安；优选地，所述骨髓损伤包括骨髓造血干细胞损伤。3.根据权利要求2所述的产品，其特征在于，所述产品包括能够检测所述生物标志物表达水平的芯片、试剂盒或核酸膜条；优选地，所述芯片包括基因芯片、蛋白芯片，所述基因芯片包括用于检测所述生物标志物基因转录水平的针对所述生物标志物基因的寡核苷酸探针，所述蛋白芯片包括所述生物标志物蛋白的特异性结合剂；所述试剂盒包括基因检测试剂盒、蛋白检测试剂盒，所述基因检测试剂盒包括用于检测所述生物标志物基因转录水平的试剂或芯片，所述蛋白检测试剂盒包括用于检测所述生物标志物蛋白表达水平的试剂或芯片；优选地，所述试剂盒包括通过RT
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PCR法、qRT
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PCR法、生物芯片检测法、DNA印迹法、原位杂交法、免疫印迹法、酶联免疫吸附测定检测所述生物标志物基因或蛋白表达水平的试剂；
优选地，所述产品还包括处理样本的试剂。4.Alb、Lamp1和/或Ace在构建预测磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的计算模型中的应用；优选地，所述磺酸类烷化剂包括白消安、马法兰；优选地，所述磺酸类烷化剂为白消安；优选地，所述骨髓损伤包括骨髓造血干细胞损伤。5.Alb、Lamp1和/或Ace在制备促进磺酸类烷化剂诱导骨髓损伤敏感性的药物组合物中的应用；优选地，所述药物组合物包括Alb、Lamp1的抑制剂和/或Ace的促进剂；优选地，所述抑制剂特异性降低Alb、Lamp1的表达水平；优选地，所述抑制剂包括核酸抑制物、蛋白抑制物、化合物抑制物；优选地，所述促进剂特异性促进Ace的表达水平；优选地，所述促进剂包括过表达Ace的载体或Ace蛋白；优选地，所述药物组合物能够增加磺酸类烷化剂的敏感性；优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体；优选地，所述磺酸类烷化剂包括白消安、马法兰；优选地，所述磺酸类烷化剂为白消...

【专利技术属性】
技术研发人员：管博文，孙宇航，孟爱民，高苒，王欣佩，张伶燕，刘星，
申请(专利权)人：中国医学科学院医学实验动物研究所，
类型：发明
国别省市：