水溶性β-环糊精萃取分离疏水性对映体技术制造技术

提供了一种新的手性萃取分离方法，用于分离疏水性对映体，构建了一种新的手性萃取分离疏水性对映体萃取体系。研究了水溶性β－环糊精衍生物作为水相中的手性萃取剂，对有机相中疏水性对映体的手性萃取性能。通过考察萃取剂浓度、对映体浓度、温度、ｐＨ、溶剂等因素对分配系数和分离因子的影响，获得最佳萃取参数和基本规律。为疏水性对映体的手性萃取过程工业放大提供理论依据和技术参数。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化工领域的分离方法，具体涉及一种反应萃取分离疏水性 对映体的方法。技术背景手性药物的研究为当今学术界最热门的课题之一。因为手性药物的药理作 用是通过药物对映体分子与体内的大分子之间严格的手性匹配而实现的；通常 情况下，药物对映体在生物体内药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面， 存在显著的差异。在药理学上，服用单一对映体的手性药物可减少剂量和代谢 负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能有更好的控制；对 制药企业而言，生产单一对映体手性药物可以节省资源，减少废料排放，降低 对环境的污染；市售的药物中，除一些激素、抗生素等天然药物主要以单一对 映体形式存在外，其它的合成药物则大多数是外消旋体，这显然会给疾病的治 疗或其他方面的应用带来一些严重的问题。目前，单一对映体手性药物的获得方法主要可以分为三大类手性源合成法、不对称合成法和外消旋体拆分法。手性源合成法由于天然手性物质的种类 有限，要合成多种多样的目标产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多， 使得产物成本十分高昂。化学不对称合成法就是将潜手性单元转化为手性单元， 使得产生不等量的立体异构产物，该方法中高旋光收率的反应仍然有限；生物 不对称合成虽具有很高的选择性，反应介质通常为稀缓冲水溶液，反应条件温 和，但对底物要求高、反应慢、产物分离困难，因而在应用上也受到一定的限 制；并且在药理试验阶段，开发一个不对称合成方法成本高且非常耗时。外消 旋体拆分法是获得单一对映体手性药物的一种重要方法。据统计，目前大约有 65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物的拆分得到的。可见手性药物对 映体的制备性分离研究显得十分必要。针对药物对映体拆分，现已开发了结晶法、生物拆分法、色谱法、动力学 拆分法、液膜法、固膜法、超临界流体萃取法、手性溶剂萃取法等，但是这些 方法仍然存在许多不足，难以实际应用。手性溶剂萃取是一种重要的手性拆分 方法，由于其分离体系有一定的规律，并且适用范围较其它分离方法大大拓宽， 近年来受到众多研究者的高度重视。手性溶剂萃取与传统萃取不同的是除待 拆分的外消旋体外，两互相接触的液相至少有一相含有旋光性的手性萃取剂。 萃取过程中，手性萃取剂依靠极化、诱导和氢键等多种分子间作用力或配位键 与对映体形成非对映体，这两个非对映体具有不同的化学和物理特性，存在一 定的自由能差。手性溶剂萃取正是依靠两非对映体的自由能差-A(AG)将外消旋 体分开的。基于只要-A(AG)大于O，即分离因子大于l，在足够多的级数下，即可实现两者的高纯度分离。特别是将手性溶剂萃取和中空纤维膜萃取技术相结 合用于外消旋体的拆分，它具有分离效率高、生产能力大、分离效果好、回收 率高、试剂消耗量少、设备简单、生产过程易于实现自动化与连续化等特点。 因此，手性溶剂萃取具有十分广阔的应用前景。影响常规手性溶剂萃取分离因子的关键是萃取剂的立体选择性。目前，手性溶剂萃取采用的萃取剂主要有以下三种(1)酒石酸衍生物萃取剂；(2)氨 基酸衍生物萃取剂；(3)新型高效合成萃取剂。上述三种萃取剂的萃取体系仍 然难以大规模工业应用。以酒石酸衍生物为萃取剂的萃取体系，由于分离因子 太小，导致工业应用中中空纤维膜器设备投资增大和操作困难。以氨基酸衍生 物为萃取剂的萃取体系只适合分离能与铜离子等形成络合物的对映体，适用范 围小；同时由于萃取剂在有机相中溶解度小，导致萃取体系的分离容量小。新 型高效合成萃取剂萃取体系虽然分离因子较大，但是由于萃取剂价格十分昂贵， 其工业应用受到限制。因此，新的具有工业应用前景的手性溶剂萃取技术成为手性分离的重要研 究方向。这种新的手性溶剂萃取技术一方面要求萃取剂价格低廉，另一方面要 求萃取体系萃取分离对映体需要获得较大的分离因子。
技术实现思路
本项目针对常规手性溶剂萃取的不足，提出了一种新的手性分离技术——反应萃取。依据手性匹配原理，对p-环糊精分子(2,3,6)位羟基改性，调节环糊精 的极性和腔口端的空间位阻，使之与芳香酸对映体的氢键、疏水作用、位阻 排斥等分子之间作用力存在显著的差异，即具有较强的优先识别能力，获得较 高的选择性，以提高分离因子。以疏水性芳香酸类药物对映体为拆分对象，采 用水溶性p-环糊精衍生物为手性萃取剂，通过反应萃取对疏水性的芳香酸类药 物对映体进行萃取拆分研究，获得了一种新的手性分离方法，为芳香酸类药物 对映体的制备性分离提供了理论依据和技术参数。为实现这一目的，本专利技术在技术方案中以商品羟丙基P-环糊精(HP-P-CD)、 羟乙基(3-环糊精(HE-P-CD)和甲基P-环糊精(Me-(3-CD)为水相中手性萃取 剂，对疏水性的芳香酸类药物对映体进行萃取拆分研究。具体方案如下通过考察手性萃取体系中萃取剂对对映体的萃取性能，基于^和&大小， 获得萃取剂优先识别方向；同时基于a最大原理，来确定选择性最高的萃取剂； 本专利技术考察了溶液pH值、溶剂、浓度及温度等因素对手性萃取分离芳香酸类药 物对映体的A:和a的影响及其规律，确定最佳手性萃取参数。综合分析萃取体系萃取剂的萃取性能、反应萃取的影响因素和规律、分子 识别机理和萃取剂结构，得到结构和性能的关系，找出其相关性和规律。在此 基础上，得到反应萃取基本规律。萃取实验选择一种疏水性的芳香酸类药物外消旋体溶于合适的有机溶剂 中，配成一定浓度的该药物的外消旋体溶液；将P-环糊精衍生物溶于缓冲溶液 中配成一定浓度的水相萃取相。分别取2mL水相和有机相溶液置于试管中，于 5"C达到萃取分配平衡，水相中该药物的浓度通过HPLC分析测得；由于萃取前 后体积变化很小，可以忽略不计，有机相药物浓度根据质量平衡采用差减法求 得。反应萃取体系中的水相(3-环糊精衍生物萃取剂对药物其中一对映体的识别能力大于对另一对映体的识别能力，因此，对外消旋体药物具有选择性分离。萃取剂的浓度对k和a的影响较大，萃取剂的浓度增加分配系数和分离因子显 著增加。随着水相pH值的增大，分配系数增大而分离因子显著降低。温度对萃 取分离也有很大影响，随着温度的升高，分配系数和分离因子都显著降低。因 此，反应萃取应该控制在低温，低pH值下进行。实施例l:a-环己基扁桃酸(a-CHMA)外消旋体溶于1,2-二氯乙烷中，配成1 mmol丄—1 a-CHMA外消旋体溶液；(3-环糊精的衍生物溶于0.1 mol丄"NaH2P04/H3P04缓冲 溶液中作为水相手性萃取剂。分别取2 mL水相和有机相溶液置于试管中，于5°C 达到萃取分配平衡，水相a-CHMA浓度通过HPLC分析测得；由于萃取前后体 积变化很小，可以忽略不计，有机相中a-CHMA浓度根据质量平衡采用差减法 求得。结果表明，反应萃取具有很强的手性分离能力，羟丙基p-环糊精、羟乙基(3-环糊精、甲基P-环糊精均对S-(x-环己基扁桃酸对映体的识别能力大于对R-a-环 己基扁桃酸对映体的识别能力，其中以羟丙基P-环糊精的识别能力最大；在羟 丙基P-环糊精萃取体系中，a-环己基扁桃酸外消旋体一次萃取分离后，R和S 对映体的分配系数(^和&)分别为4.77和2.36,分离因子(a)达2.02。分配系 数和分离因子随着羟丙基p-环糊精浓度的增大而增大。pH值本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以疏水性芳香酸类药物对映体为拆分对象，采用水溶性β－环糊精衍生物为手性萃取剂，通过反应萃取对疏水性对映体进行拆分，获得了一种新的手性分离方法，包括如下步骤：　①将疏水性外消旋体溶于合适的有机溶剂中，配成该药物的外消旋体溶液；　 　②将β－环糊精衍生物溶于ＮａＨ↓［２］ＰＯ↓［４］／Ｈ↓［３］ＰＯ↓［４］缓冲溶液中，配成水相萃取相；　③考察溶液ｐＨ值、溶剂、浓度及温度等因素对手性溶剂反应萃取分离疏水性对映体的ｋ和α的影响及其规律；。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐课文，苗家兵，易健民，阎建辉，张丽，潘阳，
申请(专利权)人：湖南理工学院，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]