一种分离精制１１Ｃ－乙酸钠的新工艺。此工艺是将ＣＨ３ＭｇＣｌ与１１ＣＯ２反应产物用适量的酸酸化，将副产物Ｎａ２１１ＣＯ３的１１Ｃ以１１ＣＯ２气体形式去除，再以适量的ＮａＯＨ或通过碱性树脂中和成为中性溶液，形成的溶液通过串联的酸性和碱性离子交换常规柱，在酸性离子交换柱中去除Ｍｇ２＋和Ｎａ＋离子，在碱性离子交换柱中，ＣＨ３１１ＣＯＯ－和Ｃｌ－吸附在柱上，用０．９％的生理盐水或其缓冲溶液洗脱，再中和，滤膜过滤，所得溶液适合ＰＥＴ／ＣＴ显像。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到PET/CT显像剂的分离制备工艺，属于放射性药物范畴，涉及 用化学和离子交换技术来分离纯化CH^COONa,使其符合作为注射用PET/CT 显像剂的要求。
技术介绍
正电子药物在临床上诊断早期肿瘤发挥着极其重要的作用，PET/CT就是利 用正电子药物作为显像剂来诊断肿瘤、代谢异常的一种工具，最广泛使用的显 像剂就是3 —氟甘露糖("F—FDG)，但这种通用性显像剂有其自身的不足，比 如在诊断早期前列腺癌、早期肝癌、肾癌等恶性肿瘤存在敏感度不足的问题， 而CH3"COONa作为显像剂可以弥补其不足，提高临床诊断能力。CH3"COONa 作为显像剂的研究开发多年来就是一个热点，研究开发的内容包括二点，即反 应条件的研究和分离条件的研究。由于"C的半衰期只有20分钟，因此能否快 速地完成制备分离决定临床应用的成败。通常标记反应在2—3分钟就能完成， 而分离过程往往要较长的时间才能完成。现有的方法可以分成三种，即溶剂萃 取法、蒸馏法和固相萃取法(层析法)。目前文献比较一致认为固相萃取法和蒸馏法比较容易实 现快速分离纯化。蒸馏法在合成器上要装备复杂的装置，操作比较复杂，因此 更倾向于用固相萃取的方法来分离纯化标记的"C一乙酸产品。现行的操作方法 大都是在格氏试剂与HC02反应产物加入酸水溶液形成溶液，通过Ag+型的阳 离子交换柱，在这个柱子上，Ag+与反应产物中的C厂、Br—形成不溶性的AgX 沉淀而被除去，Mg^取代Ag+吸附在柱子上，而CH3"COCT离子通过Ag+柱进 入一个阴离子交换柱，阴离子交换后吸附在树脂上，再用盐溶液洗脱得到纯化 后的CH3UCOCTNa+产品，作为PET/CT的显像剂。目前我国大多数的合成器采 用这种分离这种方法来制备碳标乙酸钠，但在实际操作存在以下几个方面的不 足，产物通过Ag+柱时，①由于形成AgX是固体沉淀物，沉淀产生在分离柱内， 过柱压力会陡然增高。②产生的AgX对产品CH3UCOCT有强吸附作用，使产品 的收率大大降低，③Ag+会有脱落现象，窜到下一步分离的阴离子交换柱上，如 果是强碱OH—树脂，将会以AgOH的形式被吸附在柱上，AgOH在水中有一定 的溶解度，这样就会导致最终产品残余有Ag+，使重金属超标。目前还没有一个非常令人满意的方法，简便、快捷、高效分离纯化 CH3UCOCT的工艺方法，实现稳定、批量化的碳标乙酸钠合成制备，满足PET/CT 日常使用。本专利技术采用了非银柱的离子交换层析分离，可以使CH3"COO'标记的盐高产率的回收纯化，方法简便快速，产品符合USP或BP的标准要求，可日常用 作PET/CT的显像剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种快速、简便、高收率的分离纯化CH3"COONa 工艺方法，纯化后的CH3"COONa溶液满足作为PET/CT显像的要求，可用作 PET/CT的显像剂。本专利技术采用的技术方案见附图一如图所述的技术方案包括以下几个部分①去除副反应产物"CCb2—离子， ②去除金属离子，③去除副反应中的中性杂质和残留离子，④制备符合近等渗 的溶液，⑤滤除溶液中的微粒。所述的去除副反应产生的uco32—离子是用酸酸化反应液，使uco32—形成H2CCb以C02形式从标记液中挥发去除，所用酸可以是有机酸或无机酸，如乙酸、柠檬酸、酒石酸等酸性强于碳酸的有机酸，或盐酸、硫酸等无机酸，最好使用盐酸。加入酸的最好以能中和"C032—成为H2C03为宜，不宜太过量，以避免影响到后序分离。所述去除金属离子，是指格氏试剂中的Mg^和中和酸性溶液用碱的引入的 钠离子，是用阳离子交换树脂来去除，包括强酸性或弱酸性离子交换树脂，所 用的酸性树脂为一H+树脂。树脂的用量以MgS+离子不会穿漏而计，通常为离子 交换量的5 50倍，以10 15倍左右为佳，过柱流速为常规的过柱速度，即5 X20mm的柱，每分钟2ml左右。所述中和去除"CO/—的反应液，是指用计量的碱或盐将反应液中和成为中性，以避免下一步H+离子存在影响到Mg2、 Na+等离子的去除，所用碱通常为 NaOH溶液，但中和不能过度，否则出现Mg (OH) 2胶状沉淀会影响到分离。所述去除中性杂质是指格氏羰基化副反应形成的杂质，如。用阴离子交换 树脂将碳标成份CH3"COOH吸附在树脂，中性杂质将不吸附从柱中流出而分离， 或者同树脂上的一NHR反应形成希夫碱而不被洗脱下来。所用阴离子交换树脂 可以是强碱离子交换树脂也可以是弱碱树脂，为一OH或NR2型树脂。最好使用 弱碱树脂，树脂的用量按确保碳标品CH3"COCT不穿透的用量，通常树脂的交 换容量为所交换离子的量的2 15倍,最好为8 10倍，流速为2ml/min左右(柱 子为5X15mm)。所述的制备近等渗的溶液是指碳标记的乙酸钠符合等渗要求。本专利技术是将 吸附在阴离子交换树脂上的标记CH^COO—用生理盐水或生理盐水的缓冲溶液 洗脱出来，这样形成的溶液符合等渗要求。所用的生理盐水的用量是确保吸附 在阴离子交换树脂上的标记的CH3"COO—可以完全洗脱下来的量，用量为树脂 交换容量的4 10倍，最好为5 6倍。当阴离子交换树脂为强碱树脂时，宜用 生理盐水的缓冲溶液洗脱，以便所得的溶液呈中性，所用缓冲成分为H3P04_ NaH2P04， HAc—NaAc，用量尽可能少，以洗脱溶液洗涤出来的溶液呈现中性 作为最少计量。所述滤除微粒是将含有碳标的CH^COONa的生理盐水溶液经过过滤处理 去除在分离过程中引入的微粒，过滤可以用细菌漏斗或滤膜过滤，使溶液的澄 明度满足注射剂要求。具体实施方式以下用具体实例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于 此，按此专利技术专利思想设计的方法都属于本专利的范围。实施例l在反应器内格氏试剂CH3MgCl与"C02反应产物中，加入0.1M的盐酸溶液2ml，此时副产物"C032—变成C02从产 物溶液中冒泡挥发，形成了酸性溶液，加入0.1MNaOH溶液1.5ml，中和反应 液，使PH在5 7，让其流过强酸性离子交换柱，柱5X20mm，载有—S03H 型树脂约2.0克，其交换容量为4.6mmol/g，流速为2ml/min，流出液接着流 过碱性离子交换柱(5X20mm)，载有一NH2型树脂约1.5克，交换容量为 6.5mmol/g，流速为2ml/min。反应液上柱后，再以2ml双蒸水冲洗柱子，冲洗 完后，用生理盐水(0.9%NaCl) 8ml单独冲洗强碱性离子交换柱，洗脱标记的 CH3"COONa，洗脱流速为2ml/min，用6ml生理盐水洗脱，洗脱液经过微孔 滤膜过滤，所得的滤液即可用作PET/CT显像剂，其标记的CH3uCOONa的回 收率为90%以上，pH6.5 7.0， Mg2+《0.5mg/L。实施例2分离纯化操作基本同施例1，所不同的是格氏试剂CH3MgCl与"C02反 应产物在0.1M的盐酸溶液中和后，不用0.1M的NaOH中和，而是让其通过 弱碱性一NH2型树脂柱(2X15mm)中和，其余操作同同施例1，其标记的 CH3"COONa的回收率为85%以上，pH6.5 7.0， Mg2+《0.5mg/L实例3分离纯化操作同施例1，所不同的是将碱性离子交换柱的载体改为强碱性离子交换树脂，为OH—型树脂约本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高收率、高纯度分离精制［１１］↑Ｃ－乙酸钠的工艺方法，其特征是：（１）用酸中和ＣＨ↓［３］ＭｇＣｌ与［１１］↑ＣＯ↓［２］反应形成的产物，使其中的副产物［１１］↑ＣＯ↓［３］↑［２－］以［１１］↑ＣＯ↓［２］从产物中去除。权力要求以使用的酸为药用级盐酸、乙酸、硫酸等酸性强于碳酸的酸或酸性物质，最好为盐酸。（２）如（１）所述所得的酸溶液用碱溶液中和成为中性溶液，所用的碱包括药用级ＮａＯＨ，Ｎａ↓［２］ＣＯ↓［３］或Ｎａ↓［３］ＰＯ↓［３］等碱性物质或弱碱性的树脂，在使用碱性物质来中和时最好使用ＮａＯＨ作为中和碱。在用树脂来中和过量的酸时，是让溶液通过内装有弱碱性树脂的固相柱来除去过量的酸。（３）如（２）所述所得的中性溶液，让其通过酸性树脂去除金属离子，即Ｍｇ↑［２＋］、Ｎａ↑［＋］，权力要求所使用的树脂是符合药用要求的－ＳＯ↓［３］Ｈ树脂或－ＣＯＯＨ型树脂，所用的量为等摩尔剂量的２～５０倍，最佳剂量为Ｍｇ↑［２＋］的穿漏量符合标准要求的用量。最好使用－ＳＯ↓［３］Ｈ树脂。（４）如（３）所述在去除Ｍｇ↑［２＋］、Ｎａ↑［＋］之后的流出液直接流经阴离子交换柱，将溶液中的ＣＨ↓［３］ＣＯＯ↑［－］、Ｃｌ↑［－］等离子吸附在柱子上，同时去除产物中的中性杂质。权力要求所使用的阴离子交换树脂符合药用条件的强碱阴离子或弱碱阴离子树脂，最好使用的树脂是－ＯＨ型或－ＮＨ↓［２］型，以确保标定的ＣＨ↓［３］ＣＯＯ↑［－］不会穿漏出柱。以树脂交换量计，阴离子交换的量为等摩尔交换计量的２～５０倍，最佳为１０～１５倍。（５）如（４）所述，吸附在阴离子交换柱上的标记的ＣＨ↓［３］［１１］↑ＣＯＯＨ用盐溶液作为洗脱液洗脱。权力要求所用的盐溶液为适合机体要求的各种盐溶液，最好为０．９％的氯化钠（生理盐水），或０．９％的氯化钠缓冲溶液，其缓冲ＰＨ的有效成分可为ＮａＨＣＯ↓［３］或ＮａＨ↓［２］ＰＯ↓［４］盐等。（６）如（５）所述所得标记ＣＨ↓［３］［１１］↑ＣＯＯＮａ调整ＰＨ，去除微粒。权力要求用ＮａＨＣＯ↓［３］溶液来调节ＰＨ，使其符合注射液要求，用细菌漏斗或用微孔滤膜进行抽滤或压滤的方式过滤，所得的滤液分装后即可用作ＰＥＴ／ＣＴ显像剂。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张相年，尹吉林，孙智平，周崝，邓伟杰，王欣璐，李超，李向东，赵树进，
申请(专利权)人：广州军区广州总医院，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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