含半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂及其3D打印制备技术制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂及其3D打印制备方法，该口服固体制剂包括主药半琥珀酸拉司米地坦，辅料填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂、矫味剂、润滑剂，其中半琥珀酸拉司米地坦粒径D

【技术实现步骤摘要】
含半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂及其3D打印制备技术


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种半琥珀酸拉司米地坦口服固体制剂及其3D打印制备技术。
[0002]
技术介绍

[0003]半琥珀酸拉司米地坦（Lasmiditan）其化学名为2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
[(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)羰基]‑2‑
吡啶基]苯甲酰胺，化学结构如下：半琥珀酸拉司米地坦是是一种具有高亲和性的5
‑
羟色胺1F受体拮抗剂，具有独特的作用机制。它是首款也是20年来唯一一款FDA批准的用于偏头痛急性治疗的新型药物制剂，其药效可能是通过对该靶点受体的拮抗作用而发挥作用。
[0004]半琥珀酸拉司米地坦由美国礼来（Eli Lilly and Company）公司于2003年3月根据美国Synaptic生物制药公司克隆人的5
‑
羟色胺1F 亚型(5
‑
HT1F)受体的研究成果，最先研制成功。美国礼来（Eli Lilly and Company）公司于2018年11月14日向FDA提交新药上市申请，2019年10月11日获准上市。半琥珀酸拉米地坦片的商品名为Reyvow
®
。拉米地坦是口服、中枢神经系统渗透性、选择性、5
‑
HT1F激动药，其作用机制不同于目前获批用于治疗偏头痛的新型药物，不具有血管收缩效应，对于患有心血管疾病或处于心血管疾病风险的偏头痛患者更为安全。
[0005]半琥珀酸拉司米地坦片于2019年10月11日在FDA获批，商品名为Reyvow
®
，持证商为Eli Lilly and Company，规格为50mg，100mg，200mg。国内目前半琥珀酸拉司米地坦片无原研进口，无原研地产化。
[0006]原研美国礼来（Eli Lilly and Company）公司在产品Reyvow
®
说明书中公开了包含半琥珀酸拉司米地坦的口服药用组合。该药用组合中包含活性成分：半琥珀酸拉司米地坦；非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，微晶纤维素，预胶化淀粉，十二烷基硫酸钠；包衣成分：氧化铁，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，二氧化钛。经对比研究发现，目前国外上市销售的半琥珀酸拉司米地坦片崩解速率较慢，崩散效果较差。

技术实现思路

[0007]本专利技术目的在于克服现有产品崩解时间久、稳定性差、崩散效果差的缺陷，提供一种既能够迅速崩解，也能够很好掩盖半琥珀酸拉司米地坦的苦麻刺激感，增加其稳定性的含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂。
[0008]本专利技术的另一目的在于提供上述固体制剂的3D打印制备方法。
[0009]为实现上述目的，本专利技术实施的技术方案如下：
本专利技术一方面提供了一种含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂，该口服固体制剂包含主药半琥珀酸拉司米地坦，辅料填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂、矫味剂、防腐剂、润滑剂、润湿剂和着色剂，其中，主药和辅料重量百分比为：半琥珀酸拉司米地坦5.0
‑
10.0%，填充剂70.0
‑
85.0%，崩解剂1.0
‑
6.0%，粘合剂1.0
‑
6.0%，助溶剂1.0
‑
3.0%，矫味剂0.5
‑
2.5%，防腐剂0.1
‑
2.0%，润滑剂0.5
‑
2.0%，润湿剂0.1
‑
2.0%，着色剂0.1
‑
1.0%；经过研究发现半琥珀酸拉司米地坦的粒径大小影响产品的混合均匀度和体外释放速率，为了保证混合均匀度及体外释放速率，其粒径D
90
需控制在一定范围内，原料可采用粉碎、研磨等工艺控制粒径范围。根据本专利技术的实施方式，半琥珀酸拉司米地坦粒径D
90
优选自不大于20μm。
[0010]本专利技术所提供的含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂含有一定比例的填充剂，填充剂本身具有很好的孔隙结构，可以将微粉后的半琥珀酸拉司米地坦吸附在孔隙结构中，确保混合均匀性。该填充剂又具有良好的崩解性、口感和流动性等优点，可以大力提高片剂在生产过程中合格率。制备后的半琥珀酸拉司米地坦口服固体制剂具有良好的崩解效果，在患者服用药物后可以迅速崩解，释放活性物质，使人体快速吸收。根据本专利技术的实施方式，填充剂选自微晶纤维素，乳糖，甘露醇，淀粉中的一种或几种；为了改善市售口崩片的崩散差以及沙烁感问题，经研究发现，选取微晶纤维素作为填充剂，不仅降低了填充剂用量，还保证了服用口感和成型性。根据本专利技术的实施方式，填充剂优选自微晶纤维素。
[0011]根据本专利技术的实施方式，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维钠，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠中的一种或几种；优选交联羧甲基纤维钠。
[0012]根据本专利技术的实施方式，所述的粘合剂选自聚维酮，预胶化淀粉，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素中的一种或几种；优选预胶化淀粉。
[0013]根据本专利技术的实施方式，所述的助溶剂选自吐温80，十二烷基硫酸钠中的一种或几种；优选十二烷基硫酸钠。
[0014]根据本专利技术的实施方式，所述的矫味剂选自蔗糖，阿斯巴甜，糖精钠，甜菊素，薄荷香精中的一种或几种；优选甜菊素和/或薄荷香精。
[0015]根据本专利技术的实施方式，所述的防腐剂选自羟苯甲酯、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵中的一种或几种；优选羟苯甲酯。
[0016]根据本专利技术的实施方式，所述的润滑剂选自大豆油、杏仁油、橄榄油、菜籽油、椰子油中的一种或几种；优选大豆油。
[0017]根据本专利技术的实施方式，所述的润湿剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种；优选甘油。
[0018]根据本专利技术的实施方式，所述的着色剂选自柠檬黄、胭脂红、靛蓝、姜黄素中的一种或几种；优选靛蓝。
[0019]本专利技术另一方面提供了上述含有半琥珀酸拉司米地坦口服固体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：（a）半琥珀酸拉司米地坦经过气流微粉化处理，粒径范围控制D
90
不大于20μm；（b）将已处理的半琥珀酸拉司米地坦与一定比例的填充剂在料斗混合机中进行混合，充分混合后进行过筛处理；（c）将所得到的半琥珀酸拉司米地坦
‑
填充剂混粉中加入崩解剂、粘合剂、助溶剂、矫味剂、着色剂进行料斗混合机混合，使其充分混合，制成3D打印半固体材料的粉体组分；
（d）将所需量的防腐剂溶解在一定量的溶剂中，再向其中加入所需量的润湿剂，使其混合均匀，制成3D打印半固体材料的液体组分；（e）3D打印半固体材料的油相组分为润滑剂；（g）将所需量的粉体组分加入到液体组分中，使其均匀混合，再向其中加入油相组分，使其均匀混合，制成制成3D打印半固体材料；（h）将所述半固体材料进行灌装，铝袋密封保存；（i）将含有药物活性成分的半本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂，其特征在于，所述的含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂包含主药半琥珀酸拉司米地坦，辅料填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂、矫味剂、防腐剂、润滑剂、润湿剂和着色剂，其中，主药和辅料重量百分比为：半琥珀酸拉司米地坦5.0
‑
10.0%，填充剂70.0
‑
85.0%，崩解剂1.0
‑
6.0%，粘合剂1.0
‑
6.0%，助溶剂1.0
‑
3.0%，矫味剂0.5
‑
2.5%，防腐剂0.1
‑
2.0%，润滑剂0.5
‑
2.0%，润湿剂0.1
‑
2.0%，着色剂0.1
‑
1.0%。2.根据权利要求1所述的一种含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂，其特征在于，所述的含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂中半琥珀酸拉司米地坦粒径范围D90不大于20μm。3.根据权利要求1所述的一种含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂，其特征在于，所述的填充剂选自：微晶纤维素，乳糖，甘露醇，淀粉中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的一种含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素。5.根据权利要求1所述的一种含有半琥珀酸拉司米地坦的口服固体制剂，其特征在于，所述的崩解剂选自：交联羧甲基纤维钠，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的粘合剂选自：聚维酮，预胶化淀粉，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述的助溶剂选自：吐温80，十二烷基硫酸钠中的一种或几种；所述的矫味剂选自：蔗糖，阿斯巴甜，糖精钠，甜菊素，薄荷香精中的一种或几种；所述的防腐剂选自：羟苯甲酯、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵中的一种或几种；所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏梅，金龙，代孔恩，李彦玲，张孝清，
申请(专利权)人：南京科默生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：