调节释放软凝胶胶囊制造技术

描述了包含包封控制释放填充组合物的pH依赖性壳组合物的调节释放软凝胶胶囊、其制备方法及其使用方法。该pH依赖性壳组合物的特征可以在于无需单独的pH依赖性包衣或添加常规pH依赖性聚合物即可实现胶囊的延迟释放特性。该软胶囊提供双重控制释放平台，该平台有助于将活性剂递送至胃肠道中的目标位置和活性剂在胃肠道中所述目标位置处的控制释放曲线。在胃肠道中所述目标位置处的控制释放曲线。在胃肠道中所述目标位置处的控制释放曲线。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节释放软凝胶胶囊
专利

[0001]本公开涉及包封控制释放填充组合物的调节释放软凝胶胶囊。基于明胶的胶囊的pH依赖性壳组合物具有延迟释放特性，无需单独的pH依赖性包衣或添加常规pH依赖性合成聚合物。控制释放填充组合物具有控制释放特性。pH依赖性壳组合物和控制释放填充组合物一起允许将活性剂递送至胃肠道内的目标位置并允许调整活性剂在所述目标位置的释放曲线。
[0002]专利技术背景
[0003]软胶囊(Soft capsule)，特别是软明胶胶囊(或软凝胶胶囊(softgel capsules))提供了一种更容易被患者接受的剂型，因为该胶囊易于吞咽并且不需要调味以掩盖活性剂的任何令人不快的味道。
[0004]已经努力创造延迟释放剂型。延迟释放剂型旨在保护剂型的内容物免受胃部状况的影响。例如，延迟释放剂型可以通过将pH依赖性包衣添加到制成的剂型如片剂或胶囊的表面来制备。这种包衣可以通过喷涂剂型，然后干燥剂型(通常在高温)来施加。这种用pH依赖性包衣包覆胶囊的方法可能导致性能和外观方面的缺点。例如，胶囊可能看起来粗糙，包衣可能施加不均匀，和/或包衣可能容易破裂或从剂型上剥落。此外，施加pH依赖性包衣的过程是非常低效的。
[0005]已开发出其他延迟释放剂型，其中在胶囊壳中添加了常规的pH依赖性聚合物(即酸不溶性聚合物)。然而，添加常规pH依赖性聚合物会导致胶囊因密封不充分而容易泄漏。
[0006]因此，目前需要一种不需要施加单独的pH依赖性包衣或在壳中添加常规pH依赖性聚合物的调节释放软凝胶胶囊。r/>[0007]软凝胶胶囊还可以受益于在壳组合物破裂/溶出/崩解后调节和/或控制活性剂从软凝胶胶囊的填充组合物中释放的能力。
[0008]专利技术概述
[0009]本公开涉及调节释放软凝胶胶囊，例如双重控制释放软凝胶胶囊。调节释放(modified release)软凝胶胶囊包含(a)控制释放填充组合物和(2)包封控制释放填充组合物的pH依赖性壳组合物。在一个实施方案中，pH依赖性壳组合物包含明胶。在一个实施方案中，pH依赖性壳组合物包含pH依赖性释放材料(例如，果胶)。在一个实施方案中，pH依赖性壳组合物包含右旋糖。在一个实施方案中，pH依赖性壳组合物包含增塑剂(例如，甘油、山梨糖醇或其组合)。在一个实施方案中，pH依赖性壳组合物包含粘合剂(例如结冷胶)。在一个实施方案中，pH依赖性壳组合物包含明胶、果胶、右旋糖、增塑剂和粘合剂中的两种或更多种的组合。
[0010]在一些实施方案中，调节释放软凝胶胶囊不需要单独的pH依赖性包衣(例如，在pH依赖性壳组合物之上)。因此，在一些实施方案中，包含在调节释放软凝胶胶囊中的pH依赖性壳组合物消除了添加单独的pH依赖性包衣的需要，这也最大限度地降低了包衣过程中损坏胶囊的风险。
[0011]在一个实施方案中，pH依赖性壳组合物包含：(a)明胶，(b)右旋糖，(c)果胶(诸如
低甲氧基果胶)和任选地(d)增塑剂。可调节/调整/修改pH依赖性壳组合物(例如，果胶的量、右旋糖的量、明胶与果胶的比例)及其制备方法(例如，固化持续时间、带(ribbon)厚度)以获得壳组合物在各种pH环境下的目标pH溶出曲线(例如，在酸性介质和缓冲介质中的破裂/溶出/崩解时间)。
[0012]控制释放填充组合物包含至少一种活性剂和控制释放材料。活性剂可以是药物活性成分或保健营养品。控制释放材料可以是聚氧化乙烯、纤维素衍生物、树胶或其组合。在某些实施方案中，控制释放填充组合物还包含亲水性载体，例如多元醇(例如，聚乙二醇、聚丙二醇)或水。
[0013]在一个实施方案中，可调节/调整/修改控制释放填充组合物(例如，活性剂的种类和量，控制释放材料的种类和量，以及任选的亲水性载体的种类和量，以及这些材料之间的比例)及其制备方法(例如，退火持续时间)以获得活性剂从控制释放填充组合物中的目标释放曲线(例如，零级释放)。在某些实施方案中，可以对调节释放软凝胶胶囊进行退火处理。在一个实施方案中，退火的调节释放软凝胶胶囊包含呈包封在pH依赖性壳组合物中的控制释放材料基质形式(固体或液体)的控制释放填充组合物控制释放。
[0014]在某些实施方案中，公开了包含控制释放填充组合物的调节释放软凝胶胶囊，该控制释放填充组合物含有：(i)至少一种活性剂，(ii)具有约0.05M道尔顿至约15M道尔顿的数均分子量的聚氧化乙烯；和(iii)任选的亲水性载体；和包封控制释放填充组合物的pH依赖性壳组合物，其中该pH依赖性壳组合物包含明胶、果胶、右旋糖和任选的增塑剂。
[0015]由于它们具有两个控制释放级别，本文所述的调节释放软凝胶胶囊也可称为双重控制释放软凝胶胶囊。第一级的控制释放归因于软凝胶胶囊的pH依赖性壳组合物。第二级的控制释放归因于软凝胶胶囊的控制释放填充组合物。
[0016]本公开还涉及制备调节释放软凝胶胶囊的方法。在某些实施方案中，公开了制备调节释放软凝胶胶囊的方法，其包括：将至少一种活性剂与聚氧化乙烯和任选的亲水性载体混合以形成控制释放填充组合物；将控制释放填充组合物包封在包含明胶、果胶、右旋糖和任选的增塑剂的pH依赖性壳组合物中；和退火包封的控制释放填充组合物。
[0017]在某些实施方案中，本公开还涉及调整软凝胶胶囊的双重控制释放机制的每个级别以促进活性剂靶向释放至具有靶向活性剂释放曲线的胃肠道内特定区域的方法。例如，在某些实施方案中，本文所述的调节释放软凝胶胶囊将活性剂递送至胃肠道的下部(例如，靠近结肠)并以受控方式释放活性剂(例如，以零级释放持续约2小时至约24小时)。
[0018]本公开还涉及通过向受试者施用本文所述的任何延迟释放软凝胶胶囊组合物来治疗病症的方法。
附图说明
[0019]结合附图考虑以下详细描述，本公开的上述和其他特征、其性质和各种优点将变得更加明显，其中：
[0020]图1说明了具有酰胺化果胶和非酰胺化果胶的壳组合物的粘度作为老化时间的函数。
[0021]图2说明了布洛芬从根据本文描述的实施方案，在控制释放填充组合物中具有不同浓度的控制释放材料的调节释放软凝胶胶囊中的释放曲线控制释放控制释放。
[0022]图3说明了根据实施方案的苯海拉明从调节释放软凝胶胶囊中的释放曲线。
[0023]图4说明了根据实施方案的对乙酰氨基酚从调节释放软凝胶胶囊中的释放曲线。
[0024]图5描述了根据实施方案用于制备调节释放软凝胶胶囊的示例性过程。
[0025]图6描述了根据实施方案的胶囊的溶出曲线，其使用USP Apparatus II，使用100RPM的桨速在37℃在500ml水中以100RPM进行的光纤溶出度测试中获得。
[0026]图7描述了根据实施方案的胶囊的溶出曲线，其使用USP Apparatus II，使用50RPM的桨速在37℃在500ml水中进行的光纤溶出度测试中获得。
[0027]图8A
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8D和9
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.调节释放软凝胶胶囊，其包含：(a)控制释放填充组合物，其包含(i)至少一种活性剂；和(ii)控制释放材料；和(b)包封填充组合物的pH依赖性壳组合物，其中所述pH依赖性壳组合物包含明胶、果胶和右旋糖。2.根据权利要求1的调节释放软凝胶胶囊，其中所述控制释放材料选自聚氧化乙烯、纤维素衍生物、树胶或其组合。3.根据权利要求2的调节释放软凝胶胶囊，其中所述控制释放材料包含数均分子量为约0.05M道尔顿至约15M道尔顿、约1M道尔顿至约10M道尔顿、或约2M道尔顿至约5M道尔顿的聚氧化乙烯。4.根据权利要求2
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3中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述控制释放材料包括纤维素衍生物，其选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。5.根据权利要求2
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4中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述控制释放材料包含树胶，其选自黄芪胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶或其组合。6.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中基于控制释放填充组合物的总重量，所述控制释放材料在控制释放填充组合物中的含量为至少约8重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约16重量％、至少约18重量％、或至少约20重量％至最多约25重量％、最多约35重量％、最多约45重量％、最多约55重量％、或最多约65重量％，或其中的任何子范围。7.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述控制释放填充组合物还包含(iii)数均分子量为约200道尔顿至约5000道尔顿的亲水性载体。8.根据权利要求7的调节释放软凝胶胶囊，其中所述亲水性载体包括聚乙二醇、丙二醇、水或其组合。9.根据权利要求7
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8中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中基于控制释放填充组合物的总重量，所述亲水性载体以高于0重量％、至少约15重量％、或至少约30重量％至最多约45重量％、最多约60重量％、或最多约70重量％的量存在于控制释放填充组合物中。10.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中基于控制释放填充组合物的总重量，至少一种活性剂以约5重量％至约60重量％的量存在于控制释放填充组合物中。11.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中基于使用Apparatus II，使用50rpm的桨速，在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中，任选地含有胰酶，在37℃进行的光纤溶出度测试，小于约85％、小于约70％、小于约50％、小于约30％的活性剂在0.5小时后释放。12.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中将调节释放软凝胶胶囊退火。13.根据权利要求12的调节释放软凝胶胶囊，其中所述退火的调节释放软凝胶胶囊包含包封在pH依赖性壳组合物中的控制释放材料的基质。14.根据权利要求13的调节释放软凝胶胶囊，其中所述基质为固体或液体。
15.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述pH依赖性壳组合物还包含增塑剂。16.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述果胶为低甲氧基果胶。17.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述果胶选自酰胺化果胶、非酰胺化果胶及其组合。18.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中基于干pH依赖性壳组合物的重量，所述pH依赖性壳组合物包含约25重量％至约80重量％、约30重量％至约75重量％、约35重量％至约70重量％、约40重量％至约65重量％、或约45重量％至约60重量％的明胶。19.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中基于干pH依赖性壳组合物的重量，所述pH依赖性壳组合物包含约2重量％至约20重量％、约3重量％至约18重量％、约5重量％至约15重量％的果胶。20.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中基于干pH依赖性壳组合物的重量，所述pH依赖性壳组合物包含约0.005重量％至约4重量％、约0.01重量％至约2重量％、约0.05重量％至约0.5重量％、或约0.1重量％至约0.2重量％的右旋糖。21.根据权利要求15
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20中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中基于干pH依赖性壳组合物的重量，所述pH依赖性壳组合物包含约10重量％至约40重量％、约15重量％至约35重量％、或约20重量％至约30重量％的增塑剂。22.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述明胶选自A型明胶、B型明胶及其混合物。23.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述明胶选自鱼明胶、皮明胶、骨明胶及其混合物。24.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述果胶为非酰胺化果胶。25.根据权利要求15
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21中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述增塑剂选自甘油、山梨糖醇及其组合。26.根据权利要求25的调节释放软凝胶胶囊，其中所述增塑剂为甘油。27.根据权利要求1
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26中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中基于在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中，任选地含有胰酶，用50rpm的桨速，在USP Apparatus II中进行的溶出/崩解试验，所述pH依赖性壳组合物在肠环境中在少于约60分钟、少于约45分钟、少于约30分钟、少于约20分钟、少于约10分钟或少于约5分钟内溶出/崩解。28.根据权利要求1
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27中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中基于在0.1N HCl中，任选地含有胃蛋白酶，用50rpm的桨速，在USP Apparatus II中进行的溶出/崩解试验，所述pH依赖性壳组合物在酸性介质中在至少约15分钟、至少约30分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、或至少约5小时内溶出/崩解。29.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其不含另外的pH依赖性聚合物。30.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述pH依赖性壳组合物
的粘度范围为约110,000cPs至约125,000cPs。31.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述pH依赖性壳组合物的明胶与果胶的w:w比范围为约2：1至约20：1或约6：1至约18：1。32.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述pH依赖性壳组合物的增塑剂与明胶的w:w比范围为约5：1至约1：5。33.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中所述控制释放填充组合物的控制释放材料与至少一种活性剂的w:w比范围为约10:1至约1:10、约8:1至约1:8、约5:1至约1:5、约3:1至约1:3、或约1:1。34.根据前述权利要求中任一项的调节释放软凝胶胶囊，其中至少一种活性剂选自药物活性成分、保健营养品及其组合。35.根据权利要求34的调节释放软凝胶胶囊，其中所述活性剂包含至少一种选自非甾体抗炎药(NSAID)、对乙酰氨基酚、抗组胺药及其组合的药物活性成分。36.根据权利要求34的调节释放软凝胶胶囊，其中所述活性剂包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：R，
类型：发明
国别省市：