吡咯嗪衍生物及其制备方法技术

公开了式（Ⅰ）所示的７ａ—硝基甲基—２.３.５.６.７.７ａ—六氢—１Ｈ—吡咯嗪及其盐，以及该化合物和７ａ—氨甲基—２.３.５.６.７.７ａ—六氢—１Ｈ—吡咯嗪及其盐的制备方法。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新颖，更具体地说，涉及7a-硝基甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪及其制备方法，以及7a-氨甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪的制备方法。已知下式所示的7a-氨甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪由于其结构中具有生物碱的骨架而可用于制备各种医药和农药。 此外，该化合物也可用作合成头孢菌素衍生物〔日本专利Sho62-16487(A)〕和有机铂络合物〔日本专利Sho61-229893(A)〕、2-氧吡咯烷类化合物及其盐〔日本专利Sho61-254587(A)〕的原料。就7a-氨甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪的合成而论，迄今只有一种方法是已知的，该方法是用氢化铝锂使7a-氰基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪还原〔Miyano等人“Abstractonthe97thAnnalLectureofthepharmaceuticalSocietyofJapan”，P.223(1978)〕。在该情况下，制备原料7a-氰基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪的方法是先使γ-丁内酯与KOCN反应，接着在碱石灰的存在下对生成的γ-(N-2-吡咯烷酮基)丁酸〔γ-(N-2-pyrrolidinonyl)butyricacid〕进行热处理，并使热处理后生成的2，3，5，6-四氢-1H-吡咯嗪与高氯酸反应，然后使反应生成的1，2，3，5，6，7-六氢吡咯嗪高氯酸盐与氰化钾反应〔Miyano等人“Synthesis”，p.701(1978)〕。这种方法也可用来制备所述的γ-(N-2-吡咯烷酮基)丁酸，即将γ-丁内酯加入2-吡咯烷酮与钠的反应混合物中〔Miyano等人“J.HeferocyclicChem.”，Vol.19，p.1465(1982)〕。此外还知道有这样一种制备7a-取代的-2，3，5，6，77a-六氢-1H-吡咯嗪衍生物的方法，即使上述的1，2，3，5，6，7-六氢吡咯嗪高氯酸盐与一种亲核试剂反应，或使上述7a-氰基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪中的氰基进行化学改性。现将用化学式表示的所述的有关技术归纳如下 但上述常用的制备7a-氨甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪的方法有以下缺点。在第一步，即使γ-丁内酯与KOCN反应以合成γ-(N-2-吡咯烷酮基)丁酸的过程中存在的问题是进行反应所需的温度较高(约200℃)，且反应产物的产率较低(约40%)。这种方法发展成的另一种或独立的方法，即将γ-丁内酯加入2-吡咯烷酮与钠的反应产物中以合成γ-(N-2-吡咯烷酮基)-丁酸，也有其问题，即有可能引起爆炸等反常反应。在第二步，即在碱石灰的存在下将γ-(N-2-吡咯烷酮基)丁酸进行热处理以合成2，3，5，6-四氢-1H-吡咯嗪的过程中存在的问题是进行反应所需的温度较高(约250～300℃)，且所生成的化合物较不稳定。此外，在最后一步即使7a-氰基-2，3，5，6-四氢-1H-吡咯嗪还原以合成7a-氨甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪的过程中存在的问题是需要用昂贵的氢化铝锂作还原剂，且反应必须在无水溶剂中进行。使1，2，3，5，6，7-六氢吡咯嗪高氯酸盐与亲核试剂反应或使7a-氰基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪中的氰基进行化学改性的两种方法都存在着这样的缺点，即其原材料的制备很难。因此，本专利技术的主要目标是创立一种制备可用于药物的化合物7a-氨甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪及其盐的方法，该方法的合成操作容易，保证工作非常完全，不需要使用昂贵的反应物且适合于工业生产。因此，本专利技术的最终目的是提供一种新颖的制备7a-氨甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪的方法。本专利技术的基本目的是提供一种可用作制备上述最终化合物的适宜的中间体的新型化合物和提供该中间体的制备方法。可达到本专利技术的基本目的之一的所述的中间体是下面的式(Ⅰ)所示的7a-硝基甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪或其盐。 所述的化合物(Ⅰ)的盐的例子有氢氧化物、氢溴化物、氢碘化物、高氯酸化物等氢卤化物;硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐;醋酸盐、丙酸盐、甘醇酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐等有机羧酸盐;甲磺酸盐等烷基磺酸盐;苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐;环己烷磺酸盐等环烷基磺酸盐。化合物(Ⅰ)及其盐都是新型化合物，从未在任何文献中报道过按照本专利技术，化合物(Ⅰ)可由下面式(Ⅱ)所示的1，7-二取代的-4-庚酮与硝基甲烷和氨进行反应而制得，然后，如有必要，可使其转化为盐， 式中X为卤原子或R-SO3基，其中R为烃基，在该情况下，作为原料的1，7-二取代的-4-庚酮易于用容易得到的γ-丁内酯按照H.Hart在“J.Am.Chem.Soc.”，Vol，78，p.112(1956)中所公开的方法进行合成而得。在化合物(Ⅱ)中，卤原子可以是氯原子、溴原子或碘原子。R所代表的烃基是选自烷基和芳基，烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正癸基等含1～10个碳原子的直链烷基;异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等支链烷基、环丙基环丁基、环戊基、环己基、环庚基等含3个或3个以上碳原子的环烷基;芳基的例子有苯基、甲苯基、二甲苯基、 苯基等。合成化合物(Ⅰ)时，在每1当量化合物(Ⅱ)中加入1～10当量硝基甲烷和3～10当量氨，溶剂可加可不加，然后在20～50℃下搅拌该混合物，使反应在12～48小时内完成。此后加碱溶液，使所得的反应混合物呈碱性，并用有机溶剂萃取。萃取液浓缩后，将所得的残余物进行真空蒸馏，以分离出所需的7a-硝基甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪。用已知的方法使该化合物与一种酸反应便得到其盐。在反应体系中加入氨可采用任何方法。即可将所需的全部氨溶于溶剂后加入，或每隔一定时间将氨气通入，使氨在反应体系中的量保持在0.5～3当量的水平;或使该反应在氨气氛中进行;或采用以上各种方法的任何组合。溶剂的例子有甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇;N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚。用于使反应混合物呈碱性的碱的例子有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。萃取溶剂的例子有二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、醋酸乙酯等。按照本专利技术的方法还可将上述化合物(Ⅰ)或其盐还原以制备下面的式(Ⅲ)所示的7a-氨甲基-2，5，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯嗪，如有必要可将式(Ⅲ)的化合物转化为其盐，达到前面提到过的最终目的。 化合物(Ⅲ)的盐与前面所述的化合物(Ⅰ)的盐相同。使化合物(Ⅰ)还原的方法是在金属或金属盐的存在下用酸处理化合物(Ⅰ)，或在金属催化剂的存在下使化合物(Ⅰ)加氢。可用于该还原反应的金属有铁、锌、锡等。可用的金属盐有氯化亚锡、氯化亚铁等。可用的酸有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸等氢卤酸;硫酸、硝酸、磷酸等无机酸;醋酸、丙酸、苯甲酸等有机羧酸;甲磺酸等烷基磺酸;对甲苯磺酸等芳基磺酸;环己烷磺酸等环烷基磺酸。可用的金属催化剂有阮内镍、氧化铂、披钯碳等。在上述两种还原反应中，前一种还原反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ｉ）所示的７α－硝基甲基－２，３，５，６，７，７α－六氢－１Ｈ－吡咯嗪及其盐。　　＊＊＊（Ｉ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黑野昌庸，近藤保昭，海野良一，松本幸治，木村浩基，冈满，泽井喜一，
申请(专利权)人：株式会社三和化学研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]