乙二醇氧化制草酸新方法技术

本发明专利技术系乙二醇氧化制草酸的新工艺，该工艺的特点是：１、设计并采用了连续循环反应工艺，增加了反应过程中的有效氧，提高了反应推动力，使生产成本大为降低。２、氧化介质为硫酸，硝酸和水的混合物，硝酸：乙二醇＜３。３、反应液可多次套用，产率达９０％以上。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及六氢化-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮以及六氢化-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪与特定芳族和杂环类羧酸所形成的酯。更具体地说，本专利技术涉及下列通式所示的化合物及其药用酸性加成剂和季铵盐 式中A为＝H2、＝O、＝(H)(OH)或＝N-OH，B为＝H2、＝(H)(CH3)、＝(H)(CH2NR3R4)或＝CH2，R3和R4为C2-4烷基或组合成为四亚甲基、五亚甲基或-CH2CH2-O-CH2CH2-，R1为 式中R9为氢、C1-4烷基或苯基(C1-2烷基)，R10为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基或-CONH2，波状线表示环上的氧取代基可以呈内向构型或外向构型。上述C1-4烷基的实例有如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。C1-4烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。上述卤素可以是氟、氯或溴。若将结构通式中的波状线改为实线的话，则表示该化合物呈内向构型。也可以将这种内向化合物视作反式，与此相似，将外向化合物视作顺式。任何这类化合物的水合物均可视作等同于该化合物自身，包括其中羰基(即A为＝0)以(＝OH)2形式存在的化合物在内。以选用其中酯连接在呈内向构型的多核环上的化合物为佳。以其中A为＝0和＝(OH)2、呈内向构型的化合物为更佳。此外，在更好的化合物中，尚需使得B为＝H2。上述药用酸性加成盐可以是与适宜的酸类形成的非毒性盐，举例来说，这些酸为诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸之类的无机酸，例如乙酸、丙酸、甘醇酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、2-乙酸基苯甲酸、烟酸、异烟酸之类的有机羧酸，或诸如甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、4-甲苯磺酸或2-萘磺酸之类的有机磺酸。季铵盐是与诸如氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷或溴代乙烷之类烷基卤或诸如4-甲苯磺酸甲酯或2-萘磺酸甲酯之类硫酸酯所形成的盐。本专利技术化合物的具体实例有如内-六氢-8-(1-甲基-3-吲唑基羰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮。内-六氢-8-(3-吲唑基羰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮。可通过使一种下式所示的醇或其反应衍生物与其中R1如上所限定的反应当量酸R1COOH发生反应来制备本专利技术的化合物 其中A′为＝O或＝H2。反应当量酸是指通过适宜的酰基卤与N，N-羰基二咪唑反应所获得的相应的酰基氯或酰基溴或相应的乙醛酰氯或乙醛酰溴或羧酸咪唑，或与醇或醇的反应衍生物反应生成简单羧酸酯的任何类似的酸衍生物。更具体地说，若醇中的-OH是平伏的(外向)，那么它便可以与通过酰基卤与N，N-羰基二咪唑反应而获得的适宜的羧酸咪唑反应。此外，这种酸可以通过一般方法被转化为酰基氯(例如亚硫酰氯)然后与醇或这种醇的碱金属盐如通过氢化锂与醇/四氢呋喃反应得到的锂盐发生反应。若原料醇中的-OH基为直立的(内向)，它也可以通过处于高沸点惰性溶剂如二甲苯中的等量适宜叔碱如4-二甲基氨基吡啶存在的条件下与适宜的酰基氯或酰基溴反应而被转化为相应的酯。然而，此时需要在大于或等于140℃的温度下进行长时间(24-84小时)加热，所以这一方法不适宜使用在此条件下不稳定的酰基卤。因此，需要采用另一种方法制备这种化合物。在此方法中，使适宜的酰基氯或酰基溴或乙醛酰氯或乙醛酰溴于硝基烷溶剂中与醇的过酸盐及等量同种过酸的重金属盐的溶液反应。由于乙醛酰氯在所采用的条件下易于脱羧因而能够被用于所述方法。在-80℃至室温(约为23℃)这一温度范围内，该反应历时1-24小时。适宜的过酸(M＝H)的实例为MBF4、MAsF6、MSbF6、MPF6、MTaF6或MNbF6，而适宜的重金属(M)的实例为银和铊。硝基烷溶剂的实例为硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷和2-硝基丙烷。实际上，基团R1含有伯氨基或仲氨基，它们在上述反应期间通常得到保护，苄基常用于保护仲胺，而苄氧羰基则被用于保护伯胺。在这两种情况下，可借助传统方法，例如用氢及钯催化剂进行加氢来脱除产物中的保护基。可以采用各种步骤转化其中A为＝O的那些化合物成为本专利技术的其它不同的桥连衍生物。所以，采用处于诸如甲醇或乙醇之类低级链烷醇中的碱金属(钠或钾)硼氢化物可将多环体系中的酮基还原为相应的醇。也可以借助两步法将该酮基彻底地还原为亚甲基。在第一步中，该酮于诸如盐酸或BF3之类强酸存在下与乙二硫醇或三亚甲基二硫醇反应从而产生相应的二酮缩硫醇。该反应于适宜的极性溶剂如硝基甲烷或乙酸中进行。然后在升温(60-100℃)条件下，于处于诸如2-丙醇之类低级链烷醇溶剂中的阮内镍存在下用肼还原二酮缩硫酮。实际上，该方法可用来将原料醇六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮还原为8-羟基-2，6-亚甲基八氢-2H-喹嗪，后者可以与上述酸衍生物反应得到相应的酯。采用甲醛和诸如二甲胺、二乙胺、哌啶或吡咯烷之类仲胺、借助Mannich反应可由其中A为＝O而＝B为H2的产物制备含有其它B-基团(即氨甲基、亚甲基或甲基)的化合物。该反应产生相应的氨甲基化合物，并且当B为二甲氨基甲基时，若将其置于诸如甲苯之类惰性溶剂中于90-110℃下被加热时，氨基部分便会消失从而产生相应的亚甲基化合物(B为＝CH2)。可以采用一般方法分离这一外向环代亚甲基化合物并且可以借助加氢，例如采用氢和氧化铂将其转化为甲基。为了获得其中A为肟基(＝N-OH)的化合物，可以借助一般方法使上述酮与盐酸胲反应。上述方法中被用作反应物的醇可通过多步法由已知的3-环戊烯-1-羧酸C1-4烷基酯制备。具体地讲，在四氧化锇催化剂存在下，可采用N-甲基吗啉N-氧化物将上述环戊烯中的双键氧化为1，2-二醇。采用偏高碘酸钠可将这些二醇转化为相应的二醛。最好是在pH值为4的条件下，使这些二醛与低级烷基甘氨酸酯和丙酮-二羧酸发生Robinson-Schǒpf环化反应，产生下列种类的假石榴碱衍生物 采用硼氢化钠可将酮基还原为醇，而该产物与二氢吡喃反应便可以四氢吡喃醚的形式使-OH基得到保护。采用强碱(例如叔丁醇钾)使二酯发生Dieckmann环化反应，随后经过酸解和脱羧反应，产生所需要的醇。该醇以直立的和平伏的两种构象存在。通过上述方法获得的主要产物为直立的醇，通过樟脑磺酸盐或四氟硼酸盐的结晶可使其与平伏异构体相分离。本专利技术的化合物适用于治疗疼痛、尤其是偏头痛、脉管束性(vascularandcluster)头痛和三叉神经痛，同样适用于治疗由于采用癌症化学治疗剂而引起的恶心和呕吐。过去，一直采用可以与咖啡因共同施用的外周血管收缩药如麦角胺和二氢麦角胺、解热止痛药如阿司匹林或对乙酰氨基酚和/或止吐药如新止吐嗪、4-氨基-5-氯-N-邻茴香酰胺和乙硫匹拉嗪治疗偏头痛的急性发作。据报道，也可以通过缓慢地静脉注射4-氨基-5-氯-N邻茴香酰胺(10mg)快速缓解偏头痛的急性发作。5-羟色胺(5-HT)是最有可能在偏头痛病理生理学中发挥作用的天然物质。在大多数发病期间，5-HT及其代谢产物5-羟基吲哚乙酸的增加量进入尿内。此外，于一开始发病的时候，血浆及血小板中的5-HT浓度便迅速下降，并且在头痛持续过程中，其浓度始终较低。此外，对于某些特定的患者来说，偏头痛发作时可清楚地观察到伴随有血小板减本文档来自技高网...

【技术保护点】
乙二醇氧化制草酸新工艺，其中氧化介质为硫酸、硝酸和水，其特征是反应器１的液体物料经循环泵２通过冷却器３，冷却后进入吸收装置４，在吸收装置４中吸收来自反应器１的气体后直接返回反应器１，反应物料比为：硝酸：乙二醇＜３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王毅军，李力，王晓方，沙坚，
申请(专利权)人：王毅军，李力，王晓方，沙坚，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]