II型溶瘤单纯疱疹病毒oHSV2与CAR-T协同抗肿瘤的药物组合和用途制造技术

本发明专利技术提供了包含用于治疗癌症的单纯疱疹病毒和CAR

【技术实现步骤摘要】
II型溶瘤单纯疱疹病毒oHSV2与CAR
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T协同抗肿瘤的药物组合和用途


[0001]本专利技术属于医药生物
本专利技术涉及一种包含用于治疗癌症的溶瘤病毒和CAR
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T细胞的药物组合及其用途，本专利技术还涉及一种包含用于治疗癌症的溶瘤病毒和CAR
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T细胞的药物组合，试剂盒，制品，以及一种治疗癌症的方法，包括给药受试者治疗有效量的溶瘤病毒和CAR
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T细胞。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤严重威胁我国人民身体健康
[1]。肿瘤免疫治疗已成为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。溶瘤病毒是自然发生或基因工程技术改造的能选择性杀伤肿瘤细胞的一类病毒，属于肿瘤免疫治疗的一种。集合了靶向药物、免疫治疗药物和基因治疗药物的多重特点，极有可能成为二十一世纪癌症治疗的新型重磅炸弹。2005年腺病毒产品安科瑞H101被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于头颈部肿瘤治疗
[2]，随后多种溶瘤病毒药物进入各种肿瘤治疗的临床试验。2015年T
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VEC(携带GM
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CSF的I型单纯疱疹病毒)在晚期黑色素瘤III期临床试验中取得良好疗效
[3]，相继被美国和欧洲批准上市，溶瘤病毒成为抗肿瘤药物研究热点。
[0003]溶瘤病毒抗肿瘤作用主要是“病毒
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肿瘤
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免疫系统”互相作用的结果
[4]，具有多重抗肿瘤杀伤机制：1、自身的溶瘤效应，裂解肿瘤细胞；2、改善肿瘤微环境，激发免疫应答；3、携带外源治疗性基因(免疫激活基因/凋亡诱导基因)；4、摧毁肿瘤内的血管组织等，间接损伤肿瘤细胞。这些特点使其成为肿瘤联合治疗的理想搭配，目前与免疫检查点抑制剂、化疗、放疗、靶向治疗等疗法联合应用在广泛开展
[5]，部分已经展现良好疗效。因此开展溶瘤病毒与不同疗法联合应用具有重要意义。
[0004]据报道，溶瘤单纯疱疹病毒、腺病毒等感染肿瘤细胞引起细胞免疫原性死亡，释放HSPs(heat shock proteins)、HMGB1(High Mobility Group Protein 1)、ATP(adenosine triphosphate)、钙网蛋白和尿酸等损伤相关分子模式(DAMPs，damage
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associated molecular patterns)
[6,7]，以及病毒糖蛋白、核酸等病原相关分子模式(PAMPs，pathogen associated molecular patterns)
[8,9]。这些分子激活天然免疫细胞上的模式识别受体(PRRs，pattern recognition receptors)如Toll样受体(TLRs,Toll
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like receptors)、NOD样受体(NLRs,NOD
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like receptors)、维甲酸诱导基因
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1(RIG
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1，Retinoic
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acid
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inducible gene
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1)等招募、诱导树突状细胞(Dendritic细胞s)成熟，活化自然杀伤细胞(NK细胞，nature killer细胞)和巨噬细胞，介导T细胞浸润、活化
[10,11]。
[0005]表达嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptors，CARs)的CAR
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T细胞治疗是免疫细胞疗法之一。CAR
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T细胞具有靶向杀伤能力、更强的增殖及抗凋亡能力
[12]。CAR
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T产品中的领头羊Kymriah和Yescarta于2017年相继获批上市，对血液系统肿瘤疗效明显。但CAR
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T作为单一疗法，对实体瘤治疗效果有限。主要障碍包括：免疫抑制性的肿瘤微环境，实体肿瘤块的物理屏障，肿瘤相关抗原表达下调或缺乏等。
[0006]因此不同针对肿瘤的联合治疗方案亟待探索。

技术实现思路

[0007]CAR
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T细胞免疫疗法在在治疗血液肿瘤方面取得显著进展，如CD19CAR
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T细胞治疗B系淋巴细胞白血病，但是在治疗实体瘤方面却不理想，鉴于治疗血液肿瘤的原理，我们构建出表达CD19抗原的肿瘤细胞系，并通过CD19 CAR
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T细胞特异性识别并杀伤来提升治疗效果；由于实体瘤内部结构的复杂性以及肿瘤微环境中抑制性免疫环境的限制，单靠CD19CAR
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T细胞治疗实体瘤效果不尽如人意，而单纯疱疹溶瘤病毒可以直接造成肿瘤细胞裂解，同时死亡的肿瘤细胞会释放多种肿瘤抗原，激活具有杀伤作用的T细胞，因此，我们提出溶瘤病毒联合CD19 CAR
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T细胞治疗实体瘤。
[0008]因此，针对目前仍需进一步开发有效的癌症联合治疗方案的问题，本专利技术提供了一种包含用于治疗癌症的溶瘤病毒和CAR
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T细胞的药物组合及其在制备治疗癌症的药物中的用途。本专利技术还提供了一种包含溶瘤病毒和CAR
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T细胞的药物组合的制品或试剂盒。
[0009]具体来说，本申请涉及以下内容：
[0010]1.一种用于治疗肿瘤的药物组合，其包含溶瘤病毒和CAR
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T细胞。
[0011]2.根据项1的药物组合，其中所述溶瘤病毒为单纯疱疹病毒。
[0012]3.根据项2的药物组合，其中所述单纯疱疹病毒为II型溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV2)，优选所述oHSV2为保藏号为CGMCC No.3600的菌株。
[0013]4.根据项2或3的药物组合，其中所述单纯疱疹病毒缺失功能性ICP34.5编码基因和/或缺失功能性ICP47编码基因。
[0014]5.根据项2或3的药物组合，其中所述单纯疱疹病毒还表达一个或多个插入病毒基因组的治疗性基因，其中所述治疗性基因为编码免疫刺激蛋白的基因，例如编码刺激体液免疫或细胞免疫的细胞因子基因，例如编码选自IL
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2、IL
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12、IL
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15、PD1v、IL
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7、CCL19和GM
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CSF中的一项或多项的基因。
[0015]6.根据项5的药物组合，其中所述编码免疫刺激蛋白的基因为编码IL
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2、IL
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12、和/或人类粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM
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CSF)的基因。
[0016]7.根据项1
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6任一项的药物组合，其中所述CAR
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T细胞的CAR分子包含胞外区、铰链区、跨膜区及胞内区，其中所述胞外区特异性结合靶细胞表面的CD19分子。
[0017]8.根据项7的药物组合，其中所述特异性结合靶细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗肿瘤的药物组合，其包含溶瘤病毒和CAR
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T细胞。2.根据权利要求1的药物组合，其中所述溶瘤病毒为单纯疱疹病毒。3.根据权利要求2的药物组合，其中所述单纯疱疹病毒为II型溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV2)，优选所述oHSV2为保藏号为CGMCC No.3600的菌株。4.根据权利要求2或3的药物组合，其中所述单纯疱疹病毒缺失功能性ICP34.5编码基因和/或缺失功能性ICP47编码基因。5.根据权利要求2或3的药物组合，其中所述单纯疱疹病毒还表达一个或多个插入病毒基因组的治疗性基因，其中所述治疗性基因为编码免疫刺激蛋白的基因，例如编码刺激体液免疫或细胞免疫的细胞因子基因，例如编码选自IL
‑
2、IL
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12、IL
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15、PD1v、IL
‑
7、CCL19和GM
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘滨磊，胡翰，段海潇，
申请(专利权)人：武汉滨会生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：