包括对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体全部具有活性的三重活化剂的降血压药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及对胰高血糖素、GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括对胰高血糖素、GLP
‑
1和GIP受体全部具有活性的三重活化剂的降血压药物组合物


[0001]本专利技术涉及含有对胰高血糖素、GLP
‑
1和GIP受体全部具有活性的肽的组合物及其用途。

技术介绍

[0002]胰高血糖素是胰腺响应于各种原因如药物治疗、疾病以及激素或酶缺乏导致的低血糖水平而产生和分泌的。已知分泌的胰高血糖素作用于肝脏以分解糖原，从而诱导葡萄糖释放，并最终将血糖水平升高至正常水平。还已知胰高血糖素可以通过抑制肝脏中的脂肪合成以及促进脂肪酸燃烧来降低血脂水平。此外，已知胰高血糖素还直接或间接作用于白脂肪以诱导脂肪燃烧和脂肪褐变，从而显示出有效的减重效果(Nat Rev Endocrinol.11,329
–
38(2015)；和Physiol Rev.97,721
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66(2017))。该胰高血糖素通过作用于胰高血糖素受体而表现出活性。
[0003]胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)都是典型的胃肠激素和神经元激素，被认为是根据食物摄入参与血糖水平控制的物质。
[0004]最近，出现了对能够作用于胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体以及胰高血糖素受体以增加功效或减少副作用的物质的需求，因此，本专利技术人开发了能够作用于胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体的肽及其缀合物(WO 2017
‑
116204和WO 2017
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116205)。
[0005]血压是身体内需要维持在一定水平的重要指标，并且当血压水平暂时或长期高于正常范围时，人们正在开发各种药物来降低血压。尽管暂时或长期血压升高的原因有很多，但以肥胖症为表示的代谢病对血压升高有重要影响。实际上，一种已知有效减重的胰高血糖素样肽
‑
1激动剂最近已被报道具有降低血压和缓解心血管疾病的效果(N Engl J Med.375,311
–
22(2016)；和N Engl J Med.375,1834
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44(2016))。然而，胰高血糖素样肽
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1激动剂的降低血压的效果相对不明显，因为已知这种效果是由于减重本身造成的。
[0006]血管扩张是一种能够有效降低血压的措施，并且已知内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)主要参与血管扩张。内皮型一氧化氮合酶允许在血管内皮细胞中合成一氧化氮(NO)，起到扩张血管的效果，而合成的一氧化氮起到血管舒张剂的效果。
[0007]因此，人们正在努力通过发现具有扩张血管效果并通过直接作用于血管壁来降低血压的物质来开发有效的降血压药物。

技术实现思路

[0008]【技术问题】
[0009]存在开发有效且安全的降血压药物的需求。
[0010]【技术方案】
[0011]本专利技术的一方面是提供用于降低血压的药物组合物，所述组合物含有对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体全部具有活性的肽或其缀合物。
[0012]本专利技术的另一方面是提供用于降低血压的方法，所述方法包括施用对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体全部具有活性的肽或其缀合物，或含有所述肽或其缀合物的用于降低血压的组合物。
[0013]本专利技术的又另一方面是提供对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体全部具有活性的肽或其缀合物用于降低血压的用途。
[0014]本专利技术的又另一方面是提供对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体全部具有活性的肽或其缀合物在制备用于降低血压的药物中的用途。
[0015]【有利效果】
[0016]本专利技术的对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体全部具有活性的肽通过血管扩张显示出降低血压的效果，因此可用作用于血压升高的对象的药物。
附图说明
[0017]图1通过测量人脐静脉内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶的磷酸化，证实了SEQ ID NO:42的长效缀合物的血管扩张效果。
具体实施方式
[0018]根据本专利技术的一个方面，提供了组合物，其含有对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体全部具有活性的肽或其缀合物。
[0019]在根据一个实施方式的组合物中，所述组合物是用于降低血压的药物组合物，其含有对胰高血糖素、GLP
‑
1和GIP受体全部具有活性的肽或其缀合物。
[0020]在根据另一个实施方式的组合物中，所述对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体全部具有活性的肽包含SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列。
[0021]在根据前述实施方式中任一个的组合物中，所述肽是长效缀合物的形式，其中所述长效缀合物由下式1表示：
[0022][式1][0023]X
–
L
–
F
[0024]其中X表示包含SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽；
[0025]L表示含有乙二醇重复单元的连接体；
[0026]F表示免疫球蛋白Fc区；并且
[0027]“–”
表示分别在X和L之间以及在L和F之间的共价键合。
[0028]在根据前述实施方式中任一个的组合物中，所述组合物通过对象中的血管扩张显示出降低血压的效果。
[0029]在根据前述实施方式中任一个的组合物中，所述对象患有代谢综合征或肝病。
[0030]在根据前述实施方式中任一个的组合物中，所述肽不是C端修饰的或C端酰胺化的。
[0031]在根据前述实施方式中任一个的组合物中，所述肽具有在氨基酸残基之间形成的环。
[0032]在根据前述实施方式中任一个的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区是非糖基化的(aglycosylated)。
[0033]在根据前述实施方式中任一个的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区选自：(a)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域；(b)CH1结构域和CH2结构域；(c)CH1结构域和CH3结构域；(d)CH2结构域和CH3结构域；(e)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域中的一个或两个或更多个结构域与免疫球蛋白铰链区或所述铰链区的一部分之间的组合；和(f)重链恒定区和轻链恒定区的每个结构域的二聚体。
[0034]在根据前述实施方式中任一个的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区是缺失能够形成间二硫键(inter
‑
disulfide bond)的位点的天然Fc、缺失N端的一些氨基酸的天然Fc或在N端添加甲硫氨酸残基、缺失补体结合位点或缺失抗体依赖性细胞介导的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于降低血压的药物组合物，所述组合物包括：药学上可接受的赋形剂；和包含SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肽是长效缀合物的形式，并且所述长效缀合物由下式1表示：[式1]X
–
L
–
F其中X表示包含SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽；L表示含有乙二醇重复单元的连接体；F表示免疫球蛋白Fc区；并且
“–”
表示分别在X和L之间以及在L和F之间的共价键合。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物通过对象中的血管扩张显示出降低血压的效果。4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化。5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述对象患有代谢综合征或肝病。6.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述肽是C端酰胺化的。7.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述肽具有在氨基酸残基之间形成的环。8.根据权利要求2所述的组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是非糖基化的。9.根据权利要求2所述的组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是IgG4 Fc区。10.根据权利要求2所述的组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是由两条多肽链组成的二聚体，并且L的一端仅与所述两条多肽链中的一条连接。11.根据权利要求2所述的组合物，其中在所述缀合物中，L通过共价键合与F和X连接，所述共价键合是通过分别使L的一端与F的胺基或硫醇基反应并且使L的另一端与X的胺基或硫醇基反应形成的。12.根据权利要求2所述的组合物，其中L是聚乙二醇。13.根据权利要求2所述的组合物，其中L中所述乙二醇重复单元的部分的式量在1kDa至100kDa的范围内。14.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：白承宰，崔在德，辛苑汀，金正国，李钟锡，崔宰赫，吴宜林，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：