一种抗体偶联药物YC1605及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术属于生物医学技术领域，具体涉及一种抗体偶联药物YC1605及其药物组合物和应用。本发明专利技术提供了一种抗PSMA的抗体偶联药物YC1605，所述抗体偶联药物的结构为Ab

【技术实现步骤摘要】
一种抗体偶联药物YC1605及其药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于生物医学
，具体涉及一种抗体偶联药物YC1605及其药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是严重威胁男性泌尿生殖健康的恶性肿瘤，发病较为隐匿，多伴有晚期转移。根据CA Cancer（2018年）资料统计，前列腺癌成为第二位威胁全球男性健康的癌症和位列第五位的男性癌症死亡原因。中国国家癌症登记中心（NCCR）统计数据（2015年）显示：中国男性前列腺癌的发病率在男性所有恶性肿瘤中位于前十（第7位），并且自2005年以来发病率增长幅度出现明显快速增长。目前诸多研究均认为前列腺癌与雄激素的高水平持续状态有密切关系。
[0003]基于血清标志物进行诊断，如前列腺特异性抗原（Prostate
‑
specific antigen，PSA）极大提高了前列腺癌的诊断。此外，前列腺肿瘤相关抗原为肿瘤成像、诊断和靶向治疗提供了靶点。前列腺特异性膜抗原（Prostate specific membrane antigen，PSMA）是一种与前列腺癌相关的标志物，是前列腺癌靶向治疗的理想靶标。PSMA在去势抵抗性前列腺癌中显著过表达，其过表达与高肿瘤分级、疾病进展和复发、临床预后较差和患者生存期缩短相关。
[0004]目前用于前列腺癌的治疗方法主要包括手术、放射和激素治疗。然而，大部分肿瘤细胞通常因对雄激素不敏感，通常导致耐药性。鉴于PSMA的物理特性及其表达模式与前列腺癌进展相关，PSMA是开发抗体偶联药物（Antibody
ꢀ‑
drug conjugates，ADCs）的理想靶点。已有多项靶向PSMA的ADC药物进入临床研究，但由于药物毒性，以及治疗效果欠佳，靶向PSMA治疗转移性前列腺癌仍然面临挑战。故需要更有效的治疗方法，或改进现有靶向PSMA相关治疗药物的疗效以满足转移性前列腺癌患者治疗需求。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于解决现有技术的不足，提供一种抗体偶联药物YC1605及其药物组合物和应用，靶向PSMA，增大对PSMA阳性肿瘤细胞的亲和活性和杀伤活性，提高肿瘤的治疗效果。
[0006]本专利技术提供了一种抗PSMA的抗体偶联药物YC1605，所述抗体偶联药物YC1605具有如式Ⅰ所示的结构：
[0007]式Ⅰ；
[0008]其中，Ab为人源化单克隆抗体J591，p=4。
[0009]本专利技术还提供了上述技术方案所述的抗体偶联药物YC1605的制备方法，包括如下步骤：
[0010]利用还原剂还原人源化单克隆抗体J591，将MC
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VC
‑
PAB
‑
MMAE与还原后的人源化单克隆抗体J591按照1~2：1的摩尔比混合，0~37℃反应30~120min，得到所述抗体偶联药物YC1605。
[0011]优选的，所述还原的温度为37℃，时间为30~120min。
[0012]优选的，所述还原剂包括三（2
‑
羧乙基）膦盐酸盐；
[0013]所述三（2
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羧乙基）膦盐酸盐和人源化单克隆抗体J591的摩尔比为1~4：1。
[0014]优选的，所述人源化单克隆抗体J591的轻链包括如SEQ ID NO：1所述的氨基酸序列；
[0015]所述人源化单克隆抗体J591的重链包括如SEQ ID NO：3所述的氨基酸序列。
[0016]优选的，所述人源化单克隆抗体J591的制备方法包括如下步骤：
[0017]连接鼠源单抗J591的轻链可变区和人IgG1κ轻链恒定区，得到轻链重组片段后连接到表达载体上，得轻链重组质粒；
[0018]连接鼠源单抗J591的重链可变区和人IgG1κ重链恒定区，得到重链重组片段后连接到表达载体上，得重链重组质粒；
[0019]共表达所述轻链重组质粒和重链重组质粒，纯化，获得所述人源化单克隆抗体J591。
[0020]优选的，所述鼠源单抗J591的轻链可变区具有如SEQ ID NO：5所述的氨基酸序列；所述鼠源单抗J591的重链可变区具有如SEQ ID NO：7所述的氨基酸序列；所述人IgG1κ轻链恒定区具有如SEQ ID NO：9所述的氨基酸序列；所述人IgG1κ重链恒定区具有如SEQ ID NO：11所述的氨基酸序列。
[0021]本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括雄激素受体抑制剂和上述技术方案所述的抗体偶联药物YC1605。
[0022]优选的，所述雄激素受体抑制剂包括阿帕鲁胺、瑞维鲁胺、恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙、比卡鲁胺、达罗他胺、卡巴他赛、氟他胺、醋酸环丙孕酮、地加瑞克、多西他赛、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、盐酸米托蒽醌、泼尼松、二氯化镭223和Sipuleucel
‑
T中的一种或多种。
[0023]本专利技术还提供了上述技术方案所述的抗体偶联药物YC1605或药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0024]本专利技术提供了一种抗PSMA的抗体偶联药物YC1605，所述抗体偶联药物的结构如式Ⅰ所示，其中式Ⅰ中Ab为人源化单克隆抗体J591，p=4。本专利技术将人源化单克隆抗体J591与MC
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VC
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PAB
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MMAE偶联，得到一种抗体偶联药物YC1605，通过J591单抗将具有细胞毒性药物MMAE靶向递送到PSMA阳性的肿瘤细胞中，特异性杀伤肿瘤细胞。与单独施用J591单抗治疗相比，其对PSMA阳性肿瘤细胞具有高效靶向性、亲和活性和更高的杀伤活性。
[0025]本专利技术将抗体偶联药物YC1605与雄激素受体抑制剂组合使用，相较于单独使用抗体偶联药物YC1605或雄激素受体抑制剂，能够进一步上调靶细胞中PSMA表达水平，提高药物对PSMA阳性肿瘤细胞的杀伤活性，并可降低用药剂量，降低药物毒性，进一步提高用药的安全性，可解决临床使用雄激素受体抑制剂，患者产生耐药性的问题。
附图说明
[0026]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0027]图1为人源化单克隆抗体J591在还原和非还原条件下SDS
‑
PAGE电泳图，其中M为marker；R为还原电泳；N
‑
R为非还原电泳；
[0028]图2为人源化单克隆抗体J591尺寸排阻色谱分析结果，具体为214 nm波长下SEC
‑
HPLC图谱；
[0029]图3为人源化单克隆抗体J591尺寸排阻色谱分析结果，具体为280 nm波长下SEC
‑
HPLC图谱；
[0030]图4为人源化单克隆抗体J591在OD450nm的吸光度值与Biotin
‑
PSMA重组蛋白浓度曲线图；
[0031]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗PSMA的抗体偶联药物YC1605，其特征在于，所述抗体偶联药物YC1605具有如式Ⅰ所示的结构：式Ⅰ；其中，Ab为人源化单克隆抗体J591，p=4。2.权利要求1所述的抗体偶联药物YC1605的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：利用还原剂还原人源化单克隆抗体J591，将MC
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VC
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PAB
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MMAE与还原后的人源化单克隆抗体J591按照1~2：1的摩尔比混合，于0~37℃反应30~120min，得到所述抗体偶联药物YC1605。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述还原的温度为37℃，时间为30~120min；所述还原剂包括三（2
‑
羧乙基）膦盐酸盐。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述三（2
‑
羧乙基）膦盐酸盐和人源化单克隆抗体J591的摩尔比为1~4：1。5.根据权利要求2~4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述人源化单克隆抗体J591的轻链包括如SEQ ID NO：1所述的氨基酸序列；所述人源化单克隆抗体J591的重链包括如SEQ ID NO：3所述的氨基酸序列。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述人源化单克隆抗体J591的制备方法包括如下步骤：连接鼠源单抗J591的轻链可变区和人IgG1κ轻链恒定区，得到轻链重组片段后连接到表达载体上...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘谦，赵葵，李妮，
申请(专利权)人：上海愿智生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：