【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送治疗剂的脂质缀合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本PCT申请要求2020年9月11日递交的美国临时申请第63/077,290号、2021年6月24日递交的美国临时申请第63/214,745号和2021年8月6日递交的美国临时申请第63/230,257号的权益。这些文件的每一项特此通过参考以其全部结合。
[0003]本公开涉及脂质缀合物(本文也称为脂质PK/PD调节剂),其用于在体内将基于寡核苷酸的药剂(例如双链RNAi剂)递送至某些细胞类型(例如骨骼肌细胞),以抑制在这些细胞中表达的基因。
技术介绍
[0004]基于寡核苷酸的药剂,比如反义剂和双链RNA干扰(RNAi)剂,已经显示出巨大前景,并有潜力彻底变革医学领域和患者有效治疗性治疗选择的可用性。然而,基于寡核苷酸的药剂,并且特别是双链治疗性RNAi剂的有效递送,长期以来一直是开发可行治疗药物的挑战。当试图实现基于寡核苷酸的药剂向肝外细胞(即非肝细胞)的特异性和选择性递送时,情况尤其如此。
[0005]尽管在过去几年中已经使用例如胆甾醇缀合物(其为非特异性的并且具有分布到各种不期望的组织和器官的已知缺点)和脂质
‑
纳米颗粒(LNP)(其经常被报道具有毒性问题)进行了各种尝试以将基于寡核苷酸的药剂引导至某些肝外细胞类型,包括骨骼肌细胞、脂肪细胞、心肌细胞等,但迄今为止没有一种实现了合适的递送。因此,仍然需要一种递送媒介物以将基于寡核苷酸的药剂,并且特别是RNAi剂,引导至非肝细胞的细胞类型。
...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐:其中R为
‑
L
A
‑
R
Z
;L
A
为连接R
Z
与Z的键或二价部分;R
Z
包含基于寡核苷酸的药剂;Z为CH、苯基或N;L1和L2各自独立地为包含至少约5个PEG单元的接头;和X和Y各自独立地为包含约10
‑
约50个碳原子的脂质。2.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐,其中L1和L2各自独立地包含约15
‑
约100个PEG单元。3.权利要求1或权利要求2的化合物或药学上可接受的盐,其中L1和L2各自独立地包含约20
‑
约60个PEG单元。4.权利要求1
‑
3中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中L1和L2各自独立地包含约20
‑
约30个PEG单元。5.权利要求1
‑
3中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中L1和L2各自独立地包含约40
‑
约60个PEG单元。6.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐,其中L1和L2中的一个包含约20
‑
约30个PEG单元和另一个包含约40
‑
约60个PEG单元。7.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐,其中L1和L2中的每一个独立地选自:
其中,每个p独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30;每个q独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、
24、25、26、27、28、29或30;每个r独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;和每个表示与X、Y或Z的连接点,条件是:(i)在接头1、6和11中,p+q+r≥5;(ii)在接头2、3、7、8、9和10中,p+q≥5;和(iii)在接头4和5中,p≥5。8.权利要求7的化合物或药学上可接受的盐,其中每个p独立地为20、21、22、23、24或25;每个q独立地为20、21、22、23、24或25;和每个r独立地为2、3、4、5或6。9.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐,其中式(I)化合物为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐:10.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐,其中式(I)化合物为式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐:11.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐,其中式(I)化合物为式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐:12.权利要求1
‑
11中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为不饱和脂质。13.权利要求1
‑
12中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为饱和脂质。
14.权利要求1
‑
13中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为分支脂质。15.权利要求1
‑
14中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为直链脂质。16.权利要求1
‑
15中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为包含约10
‑
约25个碳原子的脂质。17.权利要求1
‑
16中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为胆甾醇基。18.权利要求1
‑
11中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个选自:
其中表示与L1或L2的连接点。19.权利要求1
‑
11中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中每一个独立地选自:
其中表示与L1或L2的连接点。20.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐,其中L
A
选自:
其中,m、n、o和a中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30,和每个表示与Z或R
Z
的连接点。21.权利要求20的化合物或药学上可接受的盐,其中,
每个m独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、8、9、10、20、21、22、23、24或25;每个n独立地为2、3、4或5;每个a独立地为2、3或4;和每个o独立地为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13。22.权利要求9的化合物或药学上可接受的盐,其中L1和L2独立地选自独立地选自其中每个p独立地为20、21、22、23、24或25;每个q独立地为20、21、22、23、24或25;和每个表示与式(Ia)的X、Y或CH的连接点。23.权利要求22的化合物或药学上可接受的盐,其中L
A
为和每个表示与R
Z
或式(Ia)的CH的连接点。24.权利要求22或权利要求23的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中的每一个为和表示与L1或L2的连接点。25.一种选自以下的化合物或任何这些化合物的药学上可接受的盐:
其中每个R为L
A
‑
R
Z
;L
A
为连接R
Z
与化合物其余部分的键或二价部分;和R
Z
为基于寡核苷酸的药剂。26.一种选自以下的化合物或任何这些化合物的药学上可接受的盐:
其中每个R
Z
包含基于寡核苷酸的药剂。27.权利要求1
‑
26中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中所述基于寡核苷酸的药剂为RNAi剂。28.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐:其中R为L
A2
‑
R
Z
;L
A2
为连接R
Z
与
‑
C(O)
‑
的键或二价部分;R
Z
包含基于寡核苷酸的药剂;R1、R2和R3各自独立地为氢或C1‑6烷基;L
12
和L
22
各自独立地为包含至少约5个PEG单元的接头;和X和Y各自独立地为包含约10
‑
约50个碳原子的脂质。29.权利要求28的化合物或药学上可接受的盐,其中L
12
和L
22
各自独立地包含约15
‑
约100个PEG单元。30.权利要求28或权利要求29的化合物或药学上可接受的盐,其中L
12
和L
22
各自独立地包含约20
‑
约60个PEG单元。31.权利要求28
‑
30中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中L
12
和L
22
各自独立地包含约20
‑
约30个PEG单元。32.权利要求28
‑
30中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中L
12
和L
22
各自包含约40
‑
约60个PEG单元。33.权利要求28的化合物或药学上可接受的盐,其中L
12
和L
22
中的一个包含约20
‑
约30个PEG单元和另一个包含约40
‑
约60个PEG单元。
34.权利要求28的化合物或药学上可接受的盐,其中L
12
和L
22
中的每一个独立地选自:其中p和q各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30;和每个表示与X、Y、
‑
NR2‑
或
‑
NR3‑
的连接点,条件是(i)在接头1
‑
2中,p+q≥5,和(ii)在接头2
‑
2中,p≥5。35.权利要求34的化合物或药学上可接受的盐,其中每个p独立地为20、21、22、23、24或25;和每个q为20、21、22、23、24或25。36.权利要求28
‑
35中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中其中X和Y中至少一个为不饱和脂质。37.权利要求28
‑
36中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为饱和脂质。38.权利要求28
‑
37中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为分支脂质。39.权利要求28
‑
38中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为直链脂质。40.权利要求28
‑
39中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为包含约10
‑
约25个碳原子的脂质。41.权利要求28
‑
40中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为胆甾醇基。42.权利要求28
‑
35中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个选自:
其中表示与L
12
或L
22
的连接点。43.权利要求28
‑
35中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中每一个独立地选自:
其中表示与L
12
或L
22
的连接点。44.权利要求43的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中每一个独立地选自:
其中表示与L
12
或L
22
的连接点。45.权利要求28
‑
44中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中L
A2
选自:
其中m、n和o中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30,和每个表示与R
Z
或
‑
C(O)
‑
的连接点。46.权利要求45的化合物或药学上可接受的盐,其中m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、21、22、23或25;n为2、3、4或5;和o为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13。47.权利要求28
‑
46中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中R1、R2和R3中的每一个独立地为氢或C1‑3烷基。48.权利要求28
‑
47中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中R1、R2和R3中的每一个为氢。49.权利要求28的化合物或药学上可接受的盐,其中式(II)化合物选自以下或任何这些化合物的药学上可接受的盐:
50.权利要求28的化合物或药学上可接受的盐,其中式(II)化合物选自以下或任何这些化合物的药学上可接受的盐:
51.权利要求28
‑
50中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中所述基于寡核苷酸的药剂为RNAi剂。52.一种式(III)化合物或其药学上可接受的盐:其中R为L
A3
‑
R
Z
;L
A3
为连接R
Z
与苯环的键或二价部分;R
Z
包含基于寡核苷酸的药剂;W1为
‑
C(O)NR1‑
或
‑
OCH2CH2NR1C(O)
‑
,其中R1为氢或C1‑6烷基;W2为
‑
C(O)NR2‑
或
‑
OCH2CH2NR2C(O)
‑
,其中R2为氢或C1‑6烷基;L
13
和L
23
各自独立地为包含至少约5个PEG单元的接头;和X和Y各自独立地为包含约10
‑
约50个碳原子的脂质。53.权利要求52的化合物或药学上可接受的盐,其中L
13
和L
23
各自独立地包含约15
‑
约100个PEG单元。54.权利要求52或权利要求53的化合物或药学上可接受的盐,其中L
13
和L
23
各自独立地包含约20
‑
约60个PEG单元。55.权利要求52
‑
54中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中L
13
和L
23
各自独立地包含约20
‑
约30个PEG单元。56.权利要求52
‑
54中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中L
13
和L
23
各自包含约40
‑
约60个PEG单元。57.权利要求52的化合物或药学上可接受的盐,其中L
13
和L
23
中的一个包含约20
‑
约30个PEG单元和另一个包含约40
‑
约60个PEG单元。58.权利要求52的化合物或药学上可接受的盐,其中L
13
和L
23
中的每一个独立地选自:
其中p和q各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30;和每个表示与X、Y、W1或W2的连接点;条件是:(i)在接头1
‑
3和接头3
‑
3中,p+q≥5;和(ii)在接头2
‑
3中,p≥5。59.权利要求58的化合物或药学上可接受的盐,其中每个p独立地为20、21、22、23、24或25;和每个q为20、21、22、23、24或25。60.权利要求52
‑
59中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中其中X和Y中至少一个为不饱和脂质。61.权利要求52
‑
60中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为饱和脂质。62.权利要求52
‑
61中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为分支脂质。63.权利要求52
‑
62中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为直链脂质。64.权利要求52
‑
63中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为包含约10
‑
约25个碳原子的脂质。65.权利要求52
‑
64中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个为胆甾醇基。66.权利要求52
‑
59中任何一项的化合物或药学上可接受的盐,其中X和Y中至少一个选自:
其中表示与L
13
或L
技术研发人员:李晓恺,裴涛,艾腾,S,
申请(专利权)人:箭头药业股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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