三环类化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及一种三环类化合物及其医药用途。具体地，所述化合物具有如式(I)所示结构的三环类化合物，也涉及所述化合物的药用盐、前药、水合物或溶剂合物及其制备方法、以及包含所述化合物的药物组合物，所述化合物可以作为酪氨酸激酶抑制剂，尤其是AXL激酶抑制剂，用于制备预防和/或治疗与酪氨酸激酶功能紊乱相关疾病的药物。疾病的药物。疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
三环类化合物及其医药用途


[0001]本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及三环类化合物作为酪氨酸激酶抑制剂，尤其是AXL激酶抑制剂，在制备预防和/或治疗酪氨酸激酶功能紊乱相关疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]酪氨酸激酶通过催化蛋白质的酪氨酸磷酸化来维持细胞正常生理功能。酪氨酸激酶中一半以上为受体酪氨酸激酶，其他为蛋白酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶作为生长因子、分化因子、细胞因子或激素的受体发挥作用，并在特定细胞类型中表达。多种酪氨酸激酶的过度表达与肿瘤的发生与发展密切相关，且以小分子抑制剂抑制其活性能够表现出显著的抗肿瘤疗效。第一个酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物是ABL1抑制剂伊马替尼，它证明了抑制异常激酶可以抑制癌症进展。融合基因BCR
‑
ABL1是一种蛋白质，它将ABL1基因和BCR基因的一部分结合在一起。大约95％的慢性粒细胞白血病(CML)患者有这种异常BCR
‑
ABL1，25％的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者和罕见的急性粒细胞白血病(AML)患者也有这种异常，伊马替尼是治疗这些白血病的最佳治疗药物之一。自ABL1抑制剂类抗肿瘤药物以后，多种酪氨酸激酶，如SRC、FAK、JAKs、EGFR、ERBB2、FGFRs、VEGFRs、IGF1R、FLT3、RET和PDGFR等，已开发出用于肿瘤靶向治疗的抑制剂。
[0003]受体酪氨酸激酶AXL激酶超家族活化在调控机体炎症免疫反应方面发挥重要的调节作用。在肿瘤中，AXL协同作用肿瘤细胞、肿瘤微环境功能整体，是抗肿瘤药物研发的前沿关键靶标。AXL促进肿瘤细胞存活，是重要的上皮细胞间充质转化(EMT)诱导分子，与肿瘤转移复发密切相关。除了调控肿瘤细胞自身，AXL是微环境重要的调控酶靶，其直接、间接参与多类肿瘤微环境基质细胞之间以及与肿瘤细胞的互动，如促瘤微环境高丰度的巨噬细胞、成纤维细胞，关键抑制性细胞髓源抑制性细胞等，加强免疫抑制性的微环境，协同促进肿瘤，介导免疫治疗、靶向治疗、化疗等的耐药。因此，AXL抑制剂有望成为一个重要的基于肿瘤微环境重塑联合用药策略的基础用药。目前尚未有AXL抑制剂上市，少数几个AXL抑制剂均处于临床早期阶段。鉴于AXL激酶抑制剂类化合物具有开发为抗肿瘤药物的前景，因而研发AXL激酶抑制剂具有重要的医药价值。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种具有酪氨酸激酶抑制活性的新型化合物、其药用盐、其前药、水合物或溶剂合物，以及上述化合物的制备方法和应用。
[0005]本专利技术的一个目的在于提供具有下式(I)所示结构的三环类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物
[0006][0007]本专利技术的另一个目的在于提供上述三环类化合物的制备方法。
[0008]本专利技术的再一个目的在于提供包含治疗有效量的选自上述三环类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。
[0009]本专利技术的又一个目的在于提供选自上述三环类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种作为酪氨酸激酶抑制剂，在制备预防和/或治疗与酪氨酸激酶功能紊乱疾病的药物中的医药用途。
[0010]本专利技术的第一方面，提供一种式(I)所示的化合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物：
[0011][0012]其中，环A选自取代或非取代的下组基团：5
‑
6元芳基或杂芳基、C5
‑
C6脂肪环、或5
‑
6元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0013]X、Y、P和Q各自独立地选自：O、S、N
‑
R
a1
或CR
a
R
b
；
[0014]Z、U、M、V和W各自独立地选自：C
‑
R
a2
或N；
[0015]B选自其中，表示连接位点；
[0016]F、L、E各自独立地选自：键、N
‑
R
a3
、C＝G或CR
a
’
R
b
’
；其中，G选自：O、S、N
‑
R
a4
或CR
a”R
b”；
[0017]环C选自取代或非取代的下组基团：5
‑
12元杂环基、C6
‑
C12芳基、5
‑
12元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0018]R3各自独立地选自取代或非取代的下组基团：C1
‑
C3烷基、C6
‑
C12芳基、5
‑
12元杂芳基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C12芳基、5
‑
12元杂芳基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0019]R
a
、R
b
、R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
a4
、R
a
’
、R
b
’
、R
a”、R
b”、R1和R2各自独立地选自：氢原子、卤素、氨基、
羟基、氰基、羧基、甲酰基、三氟甲基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基；或者R
a
和R
b
与它们连接的C原子可以构成取代或非取代的3
‑
5元环；或者R
a
’
和R
b
’
与它们连接的C原子可以构成取代或非取代的3
‑
5元环；或者R
a”和R
b”与它们连接的C原子可以构成取代或非取代的3
‑
5元环；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0020]R选自：氧原子、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、甲酰基、三氟甲基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6芳基、5
‑
6元杂芳基；其中所述C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、3
‑
6元杂环基可以进一步被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、甲酰基、三氟甲基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6芳基、5
‑
6元杂芳基。
[0021]在另一优选例中，R选自：氧原子、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、甲酰基、三氟甲基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、3
‑
6元杂环基、卤代C1～C3烷基、卤代C1～C3烷氧基、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物：其中，环A选自取代或非取代的下组基团：5
‑
6元芳基或杂芳基、C5
‑
C6脂肪环、或5
‑
6元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；X、Y、P和Q各自独立地选自：O、S、N
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R
a1
或CR
a
R
b
；Z、U、M、V和W各自独立地选自：C
‑
R
a2
或N；B选自其中，表示连接位点；F、L、E各自独立地选自：键、N
‑
R
a3
、C＝G或CR
a
’
R
b
’
；其中，G选自：O、S、N
‑
R
a4
或CR
a”R
b”；环C选自取代或非取代的下组基团：5
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12元杂环基、C6
‑
C12芳基、5
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12元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R3各自独立地选自取代或非取代的下组基团：C1
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C3烷基、C6
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C12芳基、5
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12元杂芳基、C3
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C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C12芳基、5
‑
12元杂芳基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R
a
、R
b
、R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
a4
、R
a
’
、R
b
’
、R
a”、R
b”、R1和R2各自独立地选自：氢原子、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、甲酰基、三氟甲基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基；或者R
a
和R
b
与它们连接的C原子可以构成取代或非取代的3
‑
5元环；或者R
a
’
和R
b
’
与它们连接的C原子可以构成取代或非取代的3
‑
5元环；或者R
a”和R
b”与它们连接的C原子可以构成取代或非取代的3
‑
5元环；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R选自：氧原子、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、甲酰基、三氟甲基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6芳基、5
‑
6元杂芳基；其中所述C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、3
‑
6元杂环基可以进一步被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、甲酰基、三氟甲基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6芳基、5
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6元杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其特征在于，所述化合物具有式(II)、(III...

【专利技术属性】
技术研发人员：段文虎，耿美玉，詹正生，艾菁，彭霞，季寅淳，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：