用于治疗各种疾病和病症的抑制MASP-3的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗各种疾病和病症的抑制MASP

【技术实现步骤摘要】
用于治疗各种疾病和病症的抑制MASP
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3的组合物和方法
[0001]本申请是申请日为2017年7月31的中国专利申请 201780047995.9“用于治疗各种疾病和病症的抑制MASP
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3的组合物和方法”的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用本申请要求于2016年8月1日提交的美国临时申请号62/369,674的权益，并要求于2016年11月8日提交的美国临时申请号62/419,420的权益，并要求于2017年3月29日提交的美国临时申请号62/478,336的权益，其全部三者都通过引用以其整体并入本文。
[0003]关于序列表的声明提供文本格式的本申请相关的序列表以替代纸质拷贝，并通过引用并入本说明书中。含有序列表的文本文件的名称是MP_1_0254_US_Sequence_Listing_20170628_ST25；文件是191 KB；在2017年6月28日创建并经由EFS
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Web随本说明书的提交而提交。


[0004]本专利技术涉及抗体领域，具体本涉及MASP
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3抑制性抗体和包含此类抗体的组合物。

技术介绍

[0005]补体系统为在人和其他脊椎动物中启动、放大和安排针对微生物感染和其他急性损伤的免疫应答提供了早期的作用机制(M.K. Liszewski和J.P. Atkinson, 1993, 于Fundamental Immunology, 第3版, W.E. Paul编辑, Raven Press, Ltd., New York)。尽管补体活化提供了重要的针对潜在病原体的第一道防线，但是促进保护性免疫应答的补体活性也可以表现出对宿主的潜在威胁(K.R. Kalli等人, Springer Semin. Immunopathol.15:417
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431, 1994；B.P. Morgan, Eur. J. Clinical Investig.24:219
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228, 1994)。例如，C3和C5蛋白水解产物募集并活化嗜中性粒细胞。尽管对于宿主防御是必不可少的，但是活化的嗜中性粒细胞在它们破坏性酶的释放中是不加选择的，并可以导致器官损伤。此外，补体活化可以导致溶胞的补体成分沉积在附近的宿主细胞以及微生物靶上，导致宿主细胞裂解。
[0006]补体系统也与许多急性和慢性疾病状态的发病机制有牵连，所述疾病包括：心肌梗塞、中风、ARDS、再灌注损伤、败血性休克、热烧伤之后的毛细血管渗漏、心肺分流术后炎症、移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力和阿尔茨海默氏病。在几乎所有的这些病况中，补体都不是病因，而是发病机制所涉及的几种因素之一。尽管如此，补体活化可以是重要的病理机制，并对许多这类疾病状态中的临床控制表现出有效之处。对各种疾病状态中补体介导的组织损伤的重要性的逐渐增加的认识强调了对有效补体抑制药物的需求。迄今为止，依库丽单抗 (Solaris
®
)，一种针对C5的抗体，是仅有的已被批准人用的补体靶向药物。然而，C5是位于补体系统“下游”的几个效应物分子之一，并且对C5的阻断并不抑制补体系统的活化。因此，补体活化的起始步骤的抑制剂将具有相对“下游”补体抑制剂的显著优势。
[0007]目前，普遍接受的是补体系统可通过三种截然不同的途径被活化：经典途径、凝集
86:737
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748 (2009))。因此，受损细胞是经由MBL结合的凝集素途径活化的潜在目标。
[0011]纤维胶凝蛋白具有与MBL不同类型的凝集素结构域，称为纤维蛋白原
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样结构域。纤维胶凝蛋白以不依赖Ca
++
的方式来结合糖残基。在人中，已经鉴定出三种类型的纤维胶凝蛋白(L
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纤维胶凝蛋白、M
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纤维胶凝蛋白和H
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纤维胶凝蛋白)。L
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纤维胶凝蛋白和H
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纤维胶凝蛋白这两种血清纤维胶凝蛋白共同对N
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乙酰
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D
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葡糖胺具有特异性；然而，H
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纤维胶凝蛋白也结合N
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乙酰
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D
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半乳糖胺。L
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纤维胶凝蛋白、H
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纤维胶凝蛋白、CL
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1I和MBL的糖特异性的差异意味着不同的凝集素可以是互补的，并且尽管有重叠，但是可靶向不同的糖缀合物。这个观点得到了最近报道的支持，即在凝集素途径的已知凝集素中，只有L
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纤维胶凝蛋白与脂磷壁酸特异性结合，所述脂磷壁酸是在所有革兰氏阳性菌上发现的一种细胞壁糖缀合物(Lynch等人, J. Immunol. 172:1198
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1202, (2004))。除了乙酰化糖部分外，纤维胶凝蛋白还可结合乙酰化氨基酸和多肽(Thomsen等人, Mol. Immunol. 48(4):369
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81 (2011))。胶原凝集素(即MBL)和纤维胶凝蛋白在氨基酸序列上没有显著的相似性。然而，这两组蛋白质具有类似的结构域组构，且与C1q类似，装配成寡聚结构，这样就使得多位点结合的可能性最大化。
[0012]MBL的血清浓度在健康人群中是高度可变的，并且这在遗传上是由MBL基因的启动子和编码区二者中的多态性/突变所控制。作为急性期蛋白，MBL的表达在炎症期间进一步上调。L
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纤维胶凝蛋白在血清中存在的浓度与MBL的浓度类似。因此，凝集素途径的L
‑
纤维胶凝蛋白分支在强度上可能与MBL分支不相上下。MBL和纤维胶凝蛋白还可能作为调理素起作用，其允许吞噬细胞靶向MBL
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和纤维胶凝蛋白
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修饰的表面(参见Jack等人, J Leukoc Biol., 77(3):328
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36 (2004), Matsushita和Fujita, Immunobiology, 205(4
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5):490
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7 (2002), Aoyagi等人, J Immunol, 174(1):418
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25(2005))。此调理素作用需要这些蛋白与吞噬细胞受体相互作用(Kuhlman等人, J. Exp. Med. 169:1733, (1989)；Matsushita等人, J. Biol. Chem. 271:2448
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54, (1996))，这些吞噬细胞受体的身份还未得到确定。
[0013]人MBL通过其胶原
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样结构域与独特的C1r/C1s
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样丝氨酸蛋白酶(称为MBL相关的丝氨酸蛋白酶(MASP))形成特异性和高亲和力的相互作用。迄今为止已经描述了三种MASP。首先，鉴定出单一的酶“MASP”，并且其特征是作为负本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结合MASP
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3的分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：重链可变区，其包含如SEQ ID NO: 209 (XXDIN，其中位置1的X是S或T，且其中位置2的X是N或D)所示的HC
‑
CDR1；如SEQ ID NO: 210 (WIYPRDXXXKYNXXFXD，其中位置7的X是G或D；位置8的X是S、T或R；位置9的X是I或T；位置13的X是E或D；位置14的X是K或E；位置16的X是T或K)所示的HC
‑
CDR2；和如SEQ ID NO: 211 (XEDXY，其中位置1的X是L或V，且其中位置4的X是T或S)所示的HC
‑
CDR3；和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO: 212 (KSSQSLLXXRTRKNYLX，其中位置8的X是N、I、Q或A；其中位置9的X是S或T；且其中位置17的X是A或S)所示的LC
‑
CDR1；如SEQ ID NO: 144 (WASTRES)所示的LC
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CDR2和如SEQ ID NO: 146 (KQSYNLYT)所示的LC
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CDR3。2.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段选自人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、鼠抗体和上述任一者的抗原结合片段。3.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段选自单链抗体、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、缺乏铰链区的单价抗体，和全抗体。4.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其还包含免疫球蛋白恒定区。5.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是人源化的。6.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体以小于500pM的亲和力结合人MASP
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3的丝氨酸蛋白酶结构域。7.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体抑制哺乳动物血液中的替代途径活化。8.权利要求1
‑
7的任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变区的HC
‑
CDR1包含SEQ ID NO:56 (TDDIN)。9.权利要求1
‑
7的任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变区的HC
‑
CDR1包含SEQ ID NO:62 (SNDIN)。10.权利要求1
‑
7的任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变区的HC
‑
CDR2包含SEQ ID NO:58 (WIYPRDDRTKYNDKFKD)。11.权利要求1
‑
7的任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变区的HC
‑
CDR2包含SEQ ID NO:63 (WIYPRDGSIKYNEKFTD)。12.权利要求1
‑
7的任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变区的HC
‑
CDR2包含SEQ ID NO:67 (WIYPRDGTTKYNEEFTD)。13.权利要求1
‑
7的任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变区的HC
‑
CDR2包含SEQ ID NO:69 (WIYPRDGTTKYNEKFTD)。14.权利要求1
‑
7的任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变区的HC
‑
CDR3包含SEQ ID NO:60 (LEDTY)。15.权利要求1
‑
7的任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变区的HC
‑
CDR3包含SEQ ID NO:65 (VEDSY)。16.权利要求1
‑
7的任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变区的LC
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CDR1包含SEQ ID NO:142 (KSSQSLLNSRTRKNYLA); SEQ ID NO:257 (KSSQSLLQSRTRKNYLA), SEQ ID NO:258 (KSSQSLLASRTRKNYLA);或 SEQ ID NO:259 (KSSQSLLNTRTRKNYLA)。
17.权利要求16的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变区的LC
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CDR1包含SEQ ID NO:258 (KSSQSLLASRTRKNYLA)。18.权利要求1
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7的任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变区的LC
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CDR1包含SEQ ID NO:149 (KSSQSLLISRTRKNYLS)。19.权利要求1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述HC
‑
CDR1包含SEQ ID NO:56，所述HC
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：WJ卡明斯，GA德莫普洛斯，T杜勒，HW施维布勒，LW祖尔克，CL伍德，M亚布基，
申请(专利权)人：莱斯特大学，
类型：发明
国别省市：