抑制有需要的受试者的血管发生的方法技术

在一个方面，本发明专利技术提供在患有或有风险发生血管发生

【技术实现步骤摘要】
抑制有需要的受试者的血管发生的方法
[0001]本申请是原案申请日为2017年3月31日、申请号为201780021420.X (国际申请号为PCT/US2017/025411)、专利技术名称为“抑制有需要的受试者的血管发生的方法”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用本申请要求2016年3月31日提交的临时申请号62/315,857的权益，其全部通过引用以其整体结合到本文中。
[0003]关于序列表的说明本申请随附的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并由此通过引用结合到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称为MP_1_0239_PCT_Sequence_Listing_20170321_ST25。文本文件为115 KB；创建于2017年3月21日；和经过EFS
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Web随本说明书的申请一起提交。
[0004]背景补体系统提供在人和其它脊椎动物中起始、扩大和协调对微生物感染和其它急性损伤的免疫反应的早期作用机制(M.K. Liszewski和J.P. Atkinson, 1993, Fundamental Immunology, 第三版, 由W.E. Paul编辑, Raven Press, Ltd., New York)。尽管补体活化对潜在的病原体提供重要的第一线防御，但促进防护性免疫反应的补体活性也可代表对宿主的潜在威胁(K.R. Kalli等, Springer Semin. Immunopathol. 15:417
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431, 1994; B.P. Morgan, Eur. J. Clinical Investig. 24:219
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228, 1994)。例如，C3和C5蛋白水解产物募集和激活中性粒细胞。尽管对宿主防御是必不可少的，但激活的中性粒细胞无差别地释放破坏性的酶并可导致器官损伤。另外，补体活化可引起溶解的补体组分沉积在邻近的宿主细胞上以及微生物靶上，导致宿主细胞溶解。
[0005]补体系统还涉及许多急性和慢性疾病状态的发病机理，包括：心肌梗死、中风、ARDS、再灌注损伤、感染性休克、热烧伤后的毛细管渗漏、心肺分流术后的炎症、移植物排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力和阿尔茨海默氏病。在几乎所有的这些病况中，补体不是原因，而是涉及发病机理的数个因素之一。然而，补体活化可能是主要的病理机制和代表在许多这些疾病状态中临床控制的有效点。越来越承认在各种疾病状态中补体
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介导的组织损伤的重要性，强调了对有效的补体抑制性药物的需求。迄今为止，艾库组单抗(eculizumab)(Solaris
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)，一种针对补体组分C5的抗体，是唯一的补体
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靶向药物，其已被批准用于人。然而，C5是在补体活化级联中位于“下游”的数个效应分子之一，并且C5的阻断并不抑制补体系统的活化。因此，与“下游”补体抑制剂相比，补体活化的起始步骤的抑制剂将具有显著的优势。
[0006]目前，广为接受的是，补体系统可通过三个不同的途径激活：经典途径、凝集素途径和替代途径。经典途径通常通过包含与外来颗粒(即，抗原)结合的宿主抗体的复合物触发，因此需要在先暴露于抗原以产生特异性抗体反应。因为经典途径的活化依赖于通过宿主的在先的适应性免疫反应，因此经典途径是获得性免疫系统的一部分。相比之下，凝集素和替代途径两者均不依赖于适应性免疫，并且是先天性免疫系统的一部分。
[0007]补体系统的活化导致丝氨酸蛋白酶酶原的序贯活化。经典途径活化的第一步骤是特定的识别分子C1q与抗原
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结合的IgG和IgM分子的结合。C1q与Clr和Cls丝氨酸蛋白酶酶原作为称为Cl的复合物缔合。在C1q与免疫复合物结合后，Clr的Arg
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Ile位点的自体蛋白水解裂解之后是Clr
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介导的Cls的裂解和活化，其由此需要裂解C4和C2的能力。C4被裂解成两个片段，称为C4a和C4b，并且类似地，C2被裂解成C2a和C2b。C4b片段能够与邻近的羟基或氨基形成共价键和通过与激活的C2的C2a片段的非共价相互作用产生C3转化酶(C4b2a)。C3转化酶(C4b2a)通过蛋白水解裂解成C3a和C3b亚组分来激活C3，导致产生C5转化酶(C4b2a3b)，其通过裂解C5导致形成膜攻击复合物(与C6、C7、C8和C
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9聚合物组合的C5b，亦称为“MAC”)，其可破坏细胞膜，导致细胞溶解。激活形式的C3和C4 (C3b和C4b)共价地沉积在外来靶标表面上，其被多个吞噬细胞上的补体受体识别。
[0008]补体系统通过凝集素途径活化的第一个步骤是凝集素途径
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特异性的模式识别分子与其靶配体的结合。该过程起始凝集素途径
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特异性的丝氨酸蛋白酶酶原的活化，其进而起始补体级联。凝集素途径中的模式识别分子包括一组糖
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结合C型凝集素，即，甘露聚糖
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结合凝集素(MBL)、胶原凝集素
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11 (CL
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11，亦称为CL
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K1)、胶原凝集素
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10 (CL
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10，亦称为CL
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L1)和三种不同的纤维胶凝蛋白，即，H
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纤维胶凝蛋白、M
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纤维胶凝蛋白和L
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纤维胶凝蛋白，其通过纤维蛋白原
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样结合结构域结合糖和蛋白的乙酰化结构(J. Lu等, Biochim. Biophys. Acta 1572:387
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400, (2002); Holmskov等, Annu. Rev. Immunol. 21:547
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578 (2003); Teh等, Immunology 101:225
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232 (2000), J. Luet等, Biochim Biophys Acta 1572:387
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400 (2002); Hansen等, J. Immunol 185(10):6096
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6104 (2010)和Hendriksen等, J Immunol 191(12) :6117
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27, 2013)。
[0009]Ikeda等首先证实，像C1q一样，在以C4
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依赖性方式结合至酵母甘露聚糖
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包被的红细胞时，MBL能够激活补体系统(Ikeda等, J. Biol. Chem. 262:7451
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7454, (1987))。MBL，胶原凝集素蛋白家族的一个成员，是钙
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依赖性凝集素，其结合具有位于吡喃糖环的赤道面中的3
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和4
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羟基的糖。因此，MBL的主要配体是D
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甘露糖和N
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乙酰基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1. MASP
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2抑制剂在制备用于治疗患有选自以下的眼睛血管发生性疾病或病况的受试者的药物中的用途：葡萄膜炎、眼睛黑素瘤、角膜新生血管形成、原发性翼状胬肉、HSV间质性角膜炎、HSV
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1诱导的角膜淋巴血管发生、早产儿视网膜病、视网膜静脉闭塞、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼和潮红。2.权利要求1所述的用途，其中所述MASP
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2抑制剂是MASP
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【专利技术属性】
技术研发人员：GA德莫普洛斯，HW施维布尔，T杜勒，L切尔克，
申请(专利权)人：莱斯特大学，
类型：发明
国别省市：