抑制MASP-1和/或MASP-2和/或MASP-3的组合物和方法技术

一方面，本发明专利技术提供了通过给予患有或有风险发展选自以下疾病或病症的受试者包含一定量的MASP

【技术实现步骤摘要】
抑制MASP
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1和/或MASP
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2和/或MASP
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3的组合物和方法
[0001]本申请是申请日为2013年6月18日，专利技术名称为“用于治疗各种疾病和病症的抑制MASP
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1和/或MASP
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2和/或MASP
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3的组合物和方法”的专利技术申请201380044434.5的分案申请201811331359.1的继续分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用本申请要求于2012年6月18日申请的申请号61/661,167的权益。
[0003]对于序列表的声明提供文本格式的本申请相关的序列表以替代纸质拷贝，并通过引用结合到本说明书中。含有序列表的文本文件的名称是MP_1_0176_PCT_SequenceListingasFiled_20130614.txt；并经由EFS
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Web随本说明书的提交而提交。
[0004]背景补体系统为在人和其它脊椎动物中启动、放大和安排针对微生物感染和其它急性损伤的免疫应答提供了早期的作用机制(M.K. Liszewski和J.P. Atkinson, 1993, 载于Fundamental Immunology, 第3版, W.E. Paul编辑, Raven Press, Ltd., New York)。尽管补体活化提供了重要的针对潜在病原体的第一道防线，但是促进保护性免疫应答的补体活性也可以表现出对宿主的潜在威胁(K.R. Kalli等人, Springer Semin. Immunopathol.15:417
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431, 1994；B.P. Morgan, Eur. J. Clinical Investig.24:219
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228, 1994)。例如，C3和C5蛋白水解产物募集并活化嗜中性粒细胞。尽管对于宿主防御是必不可少的，但是活化的嗜中性粒细胞在它们破坏性酶的释放中是不加选择的，并可以导致器官损伤。此外，补体活化可以导致溶胞的补体成分沉积在附近的宿主细胞以及微生物靶上，导致宿主细胞裂解。
[0005]补体系统也与许多急性和慢性疾病状态的发病机制有牵连，所述疾病包括：心肌梗塞、中风、ARDS、再灌注损伤、败血性休克、热烧伤之后的毛细血管渗漏、心肺分流术后炎症、移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力和阿尔茨海默病。在几乎所有的这些病况中，补体都不是病因，而是发病机制所涉及的若干因素之一。尽管如此，补体活化可以是重要的病理机制，并对许多这类疾病状态中的临床控制表现出有效之处。对各种疾病状态中补体介导的组织损伤的重要性的逐渐增加的认识强调了对有效补体抑制药物的需求。迄今为止，Eculizumab (Solaris
®
)，一种针对C5的抗体，是仅有的已被批准人用的补体靶向药物。然而，C5是位于补体系统“下游”的几个效应物分子之一，并且对C5的阻断并不抑制补体系统的活化。因此，补体活化的起始步骤的抑制剂将具有相对“下游”补体抑制剂的显著优势。
[0006]目前，普遍接受的是补体系统可通过三种截然不同的途径被活化：经典途径、凝集素途径和替代途径。经典途径通常是由宿主抗体结合外源颗粒(即抗原)组成的复合物而触发，并且因此需要预先暴露于抗原以产生特异性抗体应答。因为经典途径的活化取决于宿主先前的获得性免疫应答，所以经典途径是获得性免疫系统的一部分。相反，凝集素途径和替代途径两者不依赖于获得性免疫，并且是先天性免疫系统的一部分。
[0007]补体系统的活化导致丝氨酸蛋白酶酶原(zymogen)的连续活化。经典途径活化的
第一步是特异性识别分子C1q与结合了抗原的IgG和IgM分子的结合。C1q与C1r和C1s丝氨酸蛋白酶酶原结合成称为C1的复合物。当C1q与免疫复合物结合时，C1r的Arg
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Ile位点进行自我蛋白水解切割，随后是C1r介导的Cls切割和活化，其从而获得切割C4和C2的能力。C4被切割成两个片段，称为C4a和C4b，并且，类似地，C2被切割成C2a和C2b。C4b片段能够与邻近的羟基或氨基形成共价键，并且通过与活化C2的C2a片段进行非共价相互作用而生成C3转化酶(C4b2b)。C3转化酶(C4b2b)通过蛋白水解切割成C3a和C3b亚成分而活化C3，导致C5转化酶(C4b2a3b)的生成，其通过切割C5导致可以破坏细胞膜导致细胞裂解的膜攻击复合物(结合C6、C7、C8和C9的C5b，也称为“MAC”)的形成。C3和C4的活化形式(C3b和C4b)共价沉积在外源靶表面上，其被多种吞噬细胞上的补体受体所识别。
[0008]独立地，补体系统通过凝集素途径活化的第一步也是特异性识别分子的结合，其随后是所结合的丝氨酸蛋白酶酶原的活化。然而，凝集素途径中的识别分子包括一组统称为凝集素的糖结合蛋白(甘露聚糖结合凝集素(MBL)、H
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纤维胶凝蛋白(H
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ficolin)、M
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纤维胶凝蛋白、L
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纤维胶凝蛋白和C型凝集素CL
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11)，而不是通过Clq来结合免疫复合物。参见J. Lu等人, Biochim. Biophys. Acta1572:387
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400, (2002)；Holmskov等人, Annu. Rev. Immunol. 21:547
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578 (2003)；Teh等人, Immunology101:225
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232 (2000))。另见J. Luet等人, Biochim Biophys Acta 1572:387
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400 (2002)；Holmskov等人, Annu Rev Immunol 21:547
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578 (2003)；Teh等人, Immunology 101:225
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232 (2000)；Hansen等人, J. Immunol 185(10):6096
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6104 (2010)。
[0009]Ikeda等人首先证明，与C1q类似，MBL在与酵母甘露聚糖
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包被的红细胞结合后可以以依赖C4的方式使补体系统活化(Ikeda等人, J.Biol. Chem.262:7451
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7454, (1987))。MBL是胶原凝集素蛋白家族的成员，是钙依赖性凝集素，其与具有定向于吡喃糖环赤道面上的3
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羟基和4
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羟基的碳水化合物结合。因此MBL的重要配体是D
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甘露糖和N
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乙酰
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D
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葡糖胺，而不符合这种空间要求的碳水化合物则对MBL没有可检测的亲和性(Weis等人, Nature 360:127
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134, (1992))。MBL和单价糖之间的相互作用是相当微弱的，解离常数通本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.包含一定量的有效抑制MASP
‑3‑
依赖性补体活化的MASP
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3抑制剂的组合物在制备用于治疗患有或有风险发展选自以下疾病或病症的受试者的药物中的用途：弥散性血管内凝血、血栓性微血管病、哮喘、致密沉积物病、微量免疫坏死性新月体肾小球肾炎、创伤性脑损伤、吸入性肺炎、眼内炎、视神经脊髓炎和贝切特氏病，其中所述MASP
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3抑制剂是MASP
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3单克隆抗体或其片段，其特异性结合到人MASP
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3的丝氨酸蛋白酶结构域(SEQ ID NO:8的aa 450
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711)并且抑制因子D成熟。2.权利要求1的用途，其中所述MASP
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3单克隆抗体或其片段是以下的至少一种：(i) 结合到MASP
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3 (SEQ ID NO:8)的一部分上并且不抑制MASP
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1或MASP
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2的MASP
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3抑制性抗体；(ii) 特异性地结合到MASP
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3的一部分上的MASP
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3抑制性抗体，其亲和力是其与MASP
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1 (SEQ ID NO:10)结合亲和力的至少10倍；和/或(iii) 特异性地结合到MASP
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3的丝氨酸蛋白酶结构域(SEQ ID NO:8的aa 450
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711)上的MASP
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3抑制性抗体。3.权利要求1的用途，其中所述组合物进一步包含以下的至少一种：MASP
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1...

【专利技术属性】
技术研发人员：HW施维布尔，GA德莫普罗斯，T杜德勒，P格雷，
申请(专利权)人：莱斯特大学，
类型：发明
国别省市：