【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、补体系统为在人和其它脊椎动物中启动、增强和协调对微生物感染和其它急性损伤的免疫应答提供了早期的作用机制(m.k.liszewski和j.p.atkinson,1993,infundamental immunology,第三版,w.e.paul编辑,raven press,ltd.,new york)。尽管补体活化提供了重要的针对潜在病原体的第一线防御，但是促进保护性免疫应答的补体活性也可以表现出对宿主的潜在威胁(k.r.kalli,等人,springer semin.immunopathol.15:417-431,1994；b.p.morgan,eur.j.clinical investig.24:219-228,1994)。例如，c3和c5蛋白水解产物募集并活化嗜中性粒细胞。尽管对宿主防御不可缺少，但是活化的中性粒细胞不加选择地释放破坏性酶，可能造成器官损伤。此外，补体活化可能导致溶胞的补体组分沉积在附近的宿主细胞以及微生物靶上，导致宿主细胞裂解。
2、补体系统也已经被牵连进许多急性和慢性疾病状况的发病机制，所述疾病状况包括：心肌梗死、中风、ards、再灌注损伤、败血症性休克、热烧伤之后的毛细血管渗漏、心肺分流术后炎症、移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力和阿尔茨海默氏病。在几乎所有的这些疾病中，补体都不是病因，而是发病机制所涉及的若干因素之一。尽管如此，补体活化可能是主要的病理机制，并在许多这类疾病状况的临床控制中代表有效点。对各种疾病状况中补体介导的组织损伤的重要性的增加的认识增强了
3、目前，普遍认为补体系统可通过三种不同的途径被活化：经典途径、凝集素途径和替代途径。经典途径通常是由宿主抗体与外源颗粒(即抗原)相结合构成的复合物触发的，因此需要预先暴露于抗原来产生特异性抗体应答。因为经典途径的活化取决于宿主的先前的适应性免疫应答，所以经典途径是获得性免疫系统的一部分。相反，凝集素途径和替代途径两者不依赖于适应性免疫(adaptive immunity)，是先天性免疫系统的一部分。
4、补体系统的活化导致了丝氨酸蛋白酶酶原的序贯活化。经典途径活化的第一步是特异性识别分子c1q与结合了抗原的igg和igm分子结合。c1q与c1r和c1s丝氨酸蛋白酶酶原结合成称为c1的复合物。当c1q与免疫复合物结合之后，c1r的arg-ile位点进行自我蛋白水解裂解，接着是c1r介导的裂解和c1s的活化，从而获得裂解c4和c2的能力。c4裂解成两个片段，称为c4a和c4b，且类似地，c2裂解成c2a和c2b。c4b片段能够与邻近的羟基或氨基形成共价键，且通过与活化c2的c2a片段进行非共价相互作用而产生c3转化酶(c4b2a)。c3转化酶(c4b2a)通过蛋白水解裂解成c3a和c3b亚组分而活化c3，导致生成c5转化酶(c4b2a3b)，所述c5转化酶(c4b2a3b)通过裂解c5而导致形成膜攻击复合物(c5b与c6、c7、c8和c-9组合，也称为“mac”)，所述膜攻击复合物可以破坏细胞膜，导致细胞裂解。c3和c4的活化形式(c3b和c4b)共价沉积在外源靶表面上，其被多种吞噬细胞上的补体受体所识别。
5、独立地，补体系统通过凝集素途径活化的第一步也是特异性识别分子的结合，接着是所结合的丝氨酸蛋白酶酶原的活化。然而，凝集素途径中的识别分子包含一组碳水化合物结合蛋白(甘露聚糖结合凝集素(mbl)、h-纤维胶凝蛋白(h-ficolin)、m-纤维胶凝蛋白、l-纤维胶凝蛋白和c型凝集素cl-11)(统称为凝集素)，而不是通过c1q来结合免疫复合物。参见j.lu等人，biochim.biophys.acta 1572:387-400,(2002)；holmskov等人,annu.rev.immunol.21:547-578(2003)；teh等人,immunology 101:225-232(2000))。还参见j.luet等人,biochim biophys acta 1572:387-400(2002)；holmskov等人,annu revimmunol 21:547-578(2003)；teh等人,immunology 101:225-232(2000)；hansen等人,j.immunol 185(10):6096-6104(2010)。
6、ikeda等人首先证明，与c1q类似，mbl在与酵母甘露聚糖包被的红细胞结合之后能够以c4依赖的方式使补体系统活化(ikeda等人,j.biol.chem.262:7451-7454,(1987))。mbl是胶原凝集素蛋白家族的成员，是钙依赖性凝集素，与具有定位于吡喃糖环赤道面上的3-羟基和4-羟基的碳水化合物结合。因此mbl的重要配体是d-甘露糖和n-乙酰-d-葡糖胺，而不符合这种空间要求的碳水化合物则对mbl没有可检出的亲和力(weis等人,nature360:127-134,(1992))。mbl和单价糖之间的相互作用是极弱的，解离常数通常在单位数毫摩尔(single-digit millimolar)的范围内。mbl通过亲合力(即通过同时与彼此紧密邻近定位的多个单糖残基相互作用)实现了与聚糖配体的紧密特异性结合(lee等人,archiv.biochem.biophys.299:129-136,(1992))。mbl识别通常修饰微生物诸如细菌、酵母、寄生虫和某些病毒的碳水化合物模式。相反，mbl不识别d-半乳糖和唾液酸，即倒数第二位的糖和倒数第一位的糖，它们一般修饰哺乳动物血浆和细胞表面糖蛋白上存在的“成熟”复杂糖缀合物。认为这种结合特异性促进“外源”表面的识别且有助于保护免于“自身活化”。然而，mbl确实以高亲和力结合高甘露糖“前体”聚糖簇，这些簇位于被隔离在哺乳动物细胞内质网和高尔基体内的n-连接的糖蛋白和糖脂上(maynard等人，j.biol.chem.257:3788-3794，(1982))。因此，受损细胞是通过mbl结合的凝集素途径活化的潜在目标。
7、纤维胶凝蛋白(ficolin)具有类型不同于mbl的凝集素结构域，称为血纤蛋白原样结构域。纤维胶凝蛋白以不依赖ca++的方式来结合糖残基。在人体中，已经鉴定出纤维胶凝蛋白的三种类型(l-纤维胶凝蛋白、m-纤维胶凝蛋白和h-纤维胶凝蛋白)。l-纤维胶凝蛋白和h-纤维胶凝蛋白这两种血清纤维胶凝蛋白共同对n-乙酰-d-葡糖胺具有特异性；然而，h-纤维胶凝蛋白还结合n-乙酰-d-半乳糖胺。l-纤维胶凝蛋白、h-纤维胶凝蛋白、cl-11和mbl的糖特异性的差异意味着不同的凝集素可能是互补的，尽管有重叠，但是可能靶向不同的糖缀合物。这个观点得到了最新报道的支持，即在凝集素途径的已知凝集素中，只有l-纤维胶凝蛋白与本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于在患有或有风险发生由纤维化和/或炎症引起或加重的疾病或病症的哺乳动物受试者中治疗、抑制、减轻或预防纤维化的方法，其包括给予所述受试者有效抑制纤维化的量的MASP-2抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中MASP-2抑制剂是MASP-2抗体或其片段。
3.权利要求2的方法，其中MASP-2抑制剂是特异性结合SEQ ID NO:6的一部分的MASP-2单克隆抗体或其片段。
4.权利要求2的方法，其中MASP-2抗体或其片段以其结合补体系统中的不同抗原至少10倍的亲和力特异性结合包含SEQ ID NO:6的多肽。
5.权利要求2的方法，其中抗体或其片段选自重组抗体、具有减少的效应子功能的抗体、嵌合抗体、人源化抗体和人抗体。
6.权利要求1的方法，其中MASP-2抑制剂选择性地抑制凝集素途径补体活化，而不显著抑制C1q-依赖性补体活化。
7.权利要求1的方法，其中MASP-2抑制剂经皮下、腹膜内、肌内、动脉内、静脉内或作为吸入剂给予。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中由纤维化和/或炎症引起或加
9.权利要求1-7中任一项的方法，其中由纤维化和/或炎症引起或加重的疾病或病症与缺血性再灌注损伤无关。
10.权利要求1-7中任一项的方法，其中在给予MASP-2抑制剂之前受试者显示蛋白尿，和MASP-2抑制剂的给予降低受试者的蛋白尿。
...【技术特征摘要】
1.用于在患有或有风险发生由纤维化和/或炎症引起或加重的疾病或病症的哺乳动物受试者中治疗、抑制、减轻或预防纤维化的方法，其包括给予所述受试者有效抑制纤维化的量的masp-2抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中masp-2抑制剂是masp-2抗体或其片段。
3.权利要求2的方法，其中masp-2抑制剂是特异性结合seq id no:6的一部分的masp-2单克隆抗体或其片段。
4.权利要求2的方法，其中masp-2抗体或其片段以其结合补体系统中的不同抗原至少10倍的亲和力特异性结合包含seq id no:6的多肽。
5.权利要求2的方法，其中抗体或其片段选自重组抗体、具有减少的效应子功能的抗体、...
【专利技术属性】
技术研发人员：NJ布伦斯基尔，GA德莫普洛斯，T迪勒，HW施维布尔，
申请(专利权)人：莱斯特大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。