本发明专利技术涉及抗C5抗体、特别是抗C5抗体可伐利单抗的剂量和施用方案，所述抗C5抗体用于在治疗或预防受试者的C5相关疾病的方法中使用，所述疾病包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。本发明专利技术的剂量和治疗方案包括向所述受试者以负荷剂量施用抗C5抗体、优选抗C5抗体可伐利单抗，随后施用一个或多个维持剂量的所述抗C5抗体，其中将所施用的初始负荷剂量静脉内地给予给所述受试者，并且将所剩余的负荷剂量和所述维持剂量以低于静脉内所施用的负荷剂量的剂量皮下施用。量的剂量皮下施用。量的剂量皮下施用。
【技术实现步骤摘要】
通过使用抗C5抗体可伐利单抗来治疗或预防C5相关疾病的剂量和施用方案
[0001]本申请是申请号为202080054192.8的中国专利申请(申请日：2020年7月30日，专利技术名称：通过使用抗C5抗体可伐利单抗来治疗或预防C5相关疾病的剂量和施用方案)的分案申请。
[0002]本专利技术涉及抗C5抗体、特别是抗C5抗体可伐利单抗(Crovalimab)的剂量和施用方案，所述抗C5抗体用于在治疗或预防受试者的C5相关疾病的方法中使用，所述疾病包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。本专利技术的剂量和治疗方案包括向所述受试者以负荷剂量施用抗C5抗体、优选抗C5抗体可伐利单抗，随后施用一个或多个维持剂量的所述抗C5抗体，其中将所施用的初始负荷剂量静脉内地给予给所述受试者，并且将所剩余的负荷剂量和所述维持剂量以低于静脉内所施用的负荷剂量的剂量皮下施用。
技术介绍
[0003]补体系统在免疫复合物的清除以及对感染原、外来抗原、被病毒感染的细胞和肿瘤细胞的免疫应答中起核心作用。有约25
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30种补体蛋白，发现它们是一堆复杂的血浆蛋白和膜辅因子。补体组分通过在一系列复杂的酶促切割和膜结合事件中相互作用来实现其免疫防御功能。由此产生的补体级联导致产生具有调理、免疫调节和裂解功能的产物。
[0004]补体系统可以通过以下三种不同的途径而激活：经典途径，凝集素途径和旁路途径。这些途径共享许多组分，并且虽然它们在其初始步骤方面不同，但它们汇聚在并共享负责激活和破坏靶细胞的相同末端补体组分(C5至C9)。
[0005]经典途径通常通过形成抗原
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抗体复合物而激活。独立地，凝集素途径激活的第一步是结合特定凝集素，如甘露聚糖结合凝集素(MBL)、H
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纤胶凝蛋白、M
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纤胶凝蛋白、L
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纤胶凝蛋白和C型凝集素CL
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11。相比之下，旁路途径自发地经历低水平的转换激活，这可以在外来或其他异常表面(细菌、酵母、被病毒感染的细胞或受损组织)上容易地放大。这些途径汇聚在通过活性蛋白酶切割补体组分C3以产生C3a和C3b的点处。
[0006]C3a是一种过敏毒素。C3b与细菌和其他细胞以及某些病毒和免疫复合物结合，并且标记它们以从循环中去除(称为调理素的角色)。C3b还与其他组分形成复合物以形成C5转化酶，其将C5切割成C5a和C5b。
[0007]C5是一种以大约80μg/ml(0.4μM)在正常血清中发现的190kDa的蛋白质。C5是糖基化的，其质量的约1.5％
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3.0％被认为是碳水化合物。成熟的C5是与75kDa的β链二硫键连接的115kDa的α链的异二聚体。C5被合成为1676个氨基酸的单链前体蛋白(pro
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C5前体)(参见例如，US
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B1 6,355,245和US
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B1 7,432,356)。pro
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C5前体被切割以产生β链作为氨基末端片段和α链作为羧基末端片段。α链和β链多肽片段经由二硫键彼此连接，并且构成成熟的C5蛋白。
[0008]补体系统的末端途径从C5的捕获和切割开始。在补体途径的激活期间，成熟的C5被切割成C5a和C5b片段。C5a被C5转化酶从C5的α链切割下来，作为包含α链的前74个氨基酸的氨基末端片段。成熟C5的剩余部分是片段C5b，其含有α链的与β链二硫键键合的其余部
分。质量为11kDa的C5a的大约20％被认为是碳水化合物。
[0009]C5a是另一种过敏毒素。C5b与C6、C7、C8和C9组合，以在靶细胞表面形成膜攻击复合物(MAC，C5b
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9，末端补体复合物(TCC))。当将足够数量的MAC插入靶细胞膜中时，形成MAC孔以介导靶细胞的快速渗透裂解。
[0010]如上文所提及的，C3a和C5a是过敏毒素。它们可以触发肥大细胞脱粒，这释放组胺和其他炎症介质，导致平滑肌收缩、血管通透性增加、白细胞激活和其他炎症现象(包括导致细胞过多的细胞增殖)。C5a还起趋化肽的作用，其用于将粒细胞(如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞)吸引到补体激活位点。
[0011]C5a的活性受血浆酶羧肽酶N的调节，所述血浆酶从C5a中去除羧基末端精氨酸，形成C5a
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des
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Arg衍生物。C5a
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des
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Arg仅表现出未经修饰的C5a的过敏活性和多形核趋化活性的1％。
[0012]虽然正确起作用的补体系统提供针对感染微生物的稳健防御，但补体的不当调节或激活与多种障碍的发病机制有关，所述障碍包括例如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)；类风湿性关节炎(RA)；狼疮肾炎；缺血再灌注损伤；非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)；致密物沉积病(DDD)；黄斑变性(例如，年龄相关性黄斑变性(AMD))；溶血，肝酶升高和低血小板(HELLP)综合征；血栓性血小板减少性紫癜(TTP)；自发性妊娠丢失；寡免疫性血管炎；大疱性表皮松解症；反复性妊娠丢失；多发性硬化症(MS)；创伤性脑损伤；以及由心肌梗死、心肺转流术和血液透析引起的损伤(参见例如，Holers等人,Immunol.Rev.(2008),第223卷,第300
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316页)。因此，抑制补体级联的过度或不受控制的激活可以为患有此类障碍的患者提供临床益处。
[0013]阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种罕见的血液障碍，其中红细胞(红血球)受到损害，因此被破坏地比正常的红细胞更快。PNH由在PIG
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A(磷脂酰肌醇聚糖A类)基因中具有体细胞突变的造血干细胞的克隆扩增引起，所述基因位于X染色体上。PIG
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A中的突变导致糖基磷脂酰肌醇(GPI)合成的早期阻断，糖基磷脂酰肌醇是许多蛋白质锚定到细胞表面所需的分子。因此，PNH血细胞缺乏GPI锚定蛋白，其包括补体调节蛋白CD55和CD59。在正常情况下，这些补体调节蛋白阻断在细胞表面形成MAC，从而防止红血球裂解。不存在GPI锚定蛋白导致PNH中的补体介导的溶血。
[0014]PNH的特征在于溶血性贫血(红细胞数量减少)、血红蛋白尿(在尿液中存在血红蛋白，睡后特别明显)和血红蛋白血症(在血液中存在血红蛋白)。已知患有PNH的受试者具有阵发性，其在此被定义为暗色尿液的发生率。溶血性贫血是由于补体组分对红细胞的血管内破坏。其他已知的症状包括言语障碍、疲劳、勃起功能障碍、血栓形成和反复性腹痛。
[0015]依库珠单抗(Eculizumab)是一种针对补体蛋白C5的人源化单克隆抗体，并且是被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)的第一种疗法(参见例如，Dmytrijuk等人,The Oncologist(2008),13(9),第993
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1000页)。依库珠单抗抑制C5转化酶将C5切割本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种用于在治疗或预防受试者的C5相关疾病的方法中使用的抗C5抗体，其中所述方法包括以下连续步骤：(a)向所述受试者静脉内地施用一次1000mg负荷剂量的所述抗C5抗体，随后向所述受试者皮下地施用至少一个340mg负荷剂量的所述抗C5抗体；以及(b)向所述受试者皮下地施用至少一个680mg维持剂量的所述抗C5抗体。2.根据权利要求1所述的用于所述用途的抗C5抗体，其中在静脉内施用所述抗C5抗体开始后1天至3周，将皮下所施用的340mg负荷剂量的所述抗体施用给所述受试者至少一次。3.根据权利要求2所述的用于所述用途的抗C5抗体，其中在静脉内施用所述抗C5抗体开始后1天，将皮下所施用的340mg负荷剂量的所述抗体施用给所述受试者一次。4.根据权利要求2或权利要求3所述的用于所述用途的抗C5抗体，其中在静脉内施用所述抗C5抗体开始后1周或2周，将至少一个另外的340mg负荷剂量的所述抗C5抗体皮下地施用给所述受试者。5.根据权利要求2至4中任一项所述的用于所述用途的抗C5抗体，其中在静脉内施用所述抗C5抗体开始后1周和2周，将另外的340mg负荷剂量的所述抗C5抗体每周皮下地施用给所述受试者一次。6.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的抗C5抗体，其中在静脉内施用所述抗C5抗体开始后4周，将至少一个680mg维持剂量的所述抗C5抗体...
【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：
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