一种亚苄基海因的制备方法技术

本发明专利技术一种公开了亚苄基海因的制备方法，属于药物酮苯丙氨酸钙重要中间体生产技术领域，其特征在于，包括以下步骤：以海因和苯甲醛为原料，以聚离子液体Nap

【技术实现步骤摘要】
一种亚苄基海因的制备方法


[0001]本专利技术一种酮苯丙氨酸钙重要中间体亚苄基海因的制备方法，属于药物生产工艺创新(有机化合物)


技术介绍

[0002]亚苄基海因，又名5
‑
苄烯海因，是复方α
‑
酮酸片主要成分之一的α
‑
酮苯丙氨酸钙的重要中间体。复方α
‑
酮酸片用于尿毒症治疗，为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入，减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用，在治疗尿毒症疾病方面，具有重大的医学疗效作用。目前，亚苄基海因的制备方法主要有：乙内酰脲与苯甲醛合成法即海因法。海因5位处于酰氨的羰基α位置，其α
‑
H在碱性条件下易脱去，其α
‑
C易形成碳负离子，可以与羰基(醛或酮)发生亲核加成反应，从而生成5位取代的海因衍生物。其原理类似于羟醛缩合：将包含α
‑
H的醛或酮，在碱催化下与另一分子的醛或酮进行亲核加成，生成β
‑
羟基醛或者β
‑
羟基酮。
[0003]目前，亚苄基海因的合成工艺中，采用有机碱或无机碱的反应体系。
[0004]如在中国专利CN113461508A公开的技术方案中，采用：“将海因、苯甲醛和氢氧化钙在水中反应，得到包含亚苄基海因的反应体系”。
[0005]CN103193628A公开了以海因、苯甲醛为原料，在有机碱作用下反应生成亚苄基海因，有机碱选择三乙胺或乙醇胺或其混合物。
[0006]不管是采用有机碱还是无机碱作为催化剂，现有海因法合成亚苄基海因的过程中存在碱的用量过大、产率较低等缺陷，因此急需找到一种催化体系来降低有机碱的用量及提高亚苄基海因的产率。

技术实现思路

[0007]针对现有技术中的问题，本专利技术的目的是提供一种降低碱的用量、同时提升产率的亚苄基海因的制备方法。
[0008]本专利技术采取的技术方案如下：
[0009]一种亚苄基海因的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以海因和苯甲醛为原料，以聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)和乙醇胺为组合催化剂，以去离子水为溶剂，在50～90℃下反应6～12h，制备得亚苄基海因。
[0010]本专利技术涉及的反应方程式如下：
[0011][0012]进一步的优选设置为：
[0013]所述反应优选在65℃、磁子搅拌下回流反应12h。
[0014]所述组合催化剂中：聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)的用量为海因质量的0.8％～1.2％；乙醇胺的用量为乙醇胺：海因＝0.3:1～0.5:1(摩尔比)。
[0015]反应结束后，冷却至室温，过滤，用乙醇、去离子水淋洗，干燥，得淡黄色产品即亚苄基海因。
[0016]所述反应后，过滤的碱液可重复利用。重复利用10次后，仍具有较好的催化效果。
[0017]所述重复利用方法如下：过滤后的碱液，不做任何后处理，直接加入海因和苯甲醛，继续反应，反应结束后，继续回收碱液，用于下一次反应，如此循环。
[0018]所述的聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)，其结构式如下：
[0019][0020]式中：x＝50～200；y＝20～200；z＝20～100。
[0021]所述的聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)，采用以下方法制备：
[0022](1)硫辛酸钠的制备：将氢氧化钠溶于乙醇中，再将硫辛酸加入氢氧化钠乙醇溶液中室温搅拌4～6h，硫辛酸与氢氧化钠的摩尔比为1:1～1:1.5；抽滤得到淡黄色固体即为硫辛酸钠NaLA；
[0023](2)溴化1
‑
乙烯基
‑3‑
乙基咪唑离子液体的制备：将溴乙烷和1
‑
乙烯基咪唑溶于甲醇，1
‑
乙烯基咪唑和溴乙烷的摩尔比为1:1～1:1.5，于25～30℃下搅拌反应24～48h。反应结束后，经甲醇溶解
‑
乙醚沉淀提纯，真空干燥后得到白色粉末固体产物即为溴化1
‑
乙烯基
‑3‑
乙基咪唑离子液体[EVIm]Br；
[0024](3)溴化1
‑
乙烯基
‑3‑
羧甲基咪唑离子液体的制备：将溴乙酸和1
‑
乙烯基咪唑溶于二氯甲烷，溴乙酸与1
‑
乙烯基咪唑的摩尔比为1:1～1:1.8，在N2气氛下，于50～60℃回流反应45～50h，反应结束后，过滤得到白色固体，再经甲醇溶解
‑
乙醚沉淀提纯，真空干燥后得到白色固体产物即为溴化1
‑
乙烯基
‑3‑
羧甲基咪唑离子液体[CMVIm]Br；
[0025](4)溴化1
‑
乙烯基
‑3‑
苄基咪唑离子液体的制备：将溴化苄和1
‑
乙烯基咪唑在冰浴条件下溶于甲醇，1
‑
乙烯基咪唑和溴化苄的摩尔比为1:1～1:1.8；于25～30℃下搅拌反应12～24h，反应结束后，经甲醇溶解
‑
乙醚沉淀提纯，真空干燥得到白色固体即为溴化1
‑
乙烯基
‑3‑
苄基咪唑离子液体[NapMVIm]Br；
[0026](5)含萘甲基聚离子液体的制备：将[EVIm]Br、[CMVIm]Br、[NapMVIm]Br溶于甲醇中，以偶氮二异丁腈为引发剂，在N2保护下，于70～80℃下回流搅拌反应48～72h，反应结束后，经甲醇溶解
‑
乙酸乙酯沉淀提纯，真空干燥得到淡黄色固体即为聚离子液体Nap
‑
PIL；[EVIm]Br、[CMVIm]Br和[NapMVIm]Br的摩尔比为1:1:1～1:3:3，偶氮二异丁腈和[CMVIm]Br的质量比为1:50～1:100；
[0027](6)含萘甲基碱性聚离子液体的制备：将聚离子液体Nap
‑
PIL溶于氢氧化钠的无水
乙醇溶液中，Nap
‑
PIL和NaOH的摩尔比为1:4～1:5，室温搅拌30～60min，反应结束后，经离心，过滤提纯，旋转蒸发溶剂，真空干燥得到红褐色固体即为含萘甲基碱性聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)。
[0028]本专利技术的有益效果如下：
[0029]1.本专利技术制备了一种新的碱性聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)，该聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)可以作为催化剂来制备亚苄基海因，具有非常好的催化效果。
[0030]聚离子液体是一种含有阴离子和阳离子基团的功能型聚电解质材料，其中一种离子基团被“本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种亚苄基海因的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以海因和苯甲醛为原料，以聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)和乙醇胺为组合催化剂，以去离子水为溶剂，在50～90℃下反应6～12h，制备得亚苄基海因。2.根据权利要求1所述的一种亚苄基海因的制备方法，其特征在于：所述反应在65℃、磁子搅拌下回流反应12h。3.根据权利要求1所述的一种亚苄基海因的制备方法，其特征在于：所述组合催化剂中：聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)的用量为海因质量的0.8％～1.2％。4.根据权利要求1所述的一种亚苄基海因的制备方法，其特征在于：所述组合催化剂中：乙醇胺的用量为乙醇胺：海因＝0.3:1～0.5:1(摩尔比)。5.根据权利要求1所述的一种亚苄基海因的制备方法，其特征在于：反应结束后，冷却至室温，过滤，用乙醇、去离子水淋洗，干燥，得淡黄色产品即亚苄基海因。6.根据权利要求5所述的一种亚苄基海因的制备方法，其特征在于：所述反应结束后，过滤后的碱液可重复利用。7.根据权利要求5所述的一种亚苄基海因的制备方法，其特征在于：所述组合催化剂中：所述反应结束后，过滤后的碱液可重复利用10次，重复利用方法如下：过滤后的碱液，不做任何后处理，直接加入海因和苯甲醛，继续反应，反应结束后，继续回收碱液，用于下一次反应，如此循环。8.根据权利要求1所述的一种亚苄基海因的制备方法，其特征在于：所述的聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)，其结构式如下：式中：x＝50～200；y＝20～200；z＝20～100。9.根据权利要求1或8所述的一种亚苄基海因的制备方法，其特征在于：所述的聚离子液体Nap
‑
PIL(OH
–
)，采用以下方法制备：(1)硫辛酸钠的制备：将氢氧化钠溶于乙醇中，再将硫辛酸加入氢氧化钠乙醇溶液中室温搅拌4～6h，硫辛酸与氢氧化钠的摩尔比为1:1～1:1.5；抽滤得到淡黄色固体即为硫辛酸钠NaLA；(2)溴化1
‑
乙烯基
‑3‑
乙基咪唑离子液体的制备：将溴乙烷和1
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乙烯基咪唑溶于甲醇，1
‑
乙烯基咪唑和溴乙烷的摩尔比为1:1～1:1.5，于25～30℃下搅拌反应24～48h；反应结束后，经甲醇溶解
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭靖宁，罗金文，沈永淼，汪浙国，陈均坚，刘婕，熊玉兵，何丽，徐成苗，
申请(专利权)人：浙江昂利康制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：