一种小型西格列汀-二甲双胍缓释片及其制备方法技术

本申请提供一种小型西格列汀

【技术实现步骤摘要】
一种小型西格列汀
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二甲双胍缓释片及其制备方法


[0001]本申请涉及一种小型西格列汀
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二甲双胍缓释片及其制备方法，属于含有机有效成分的药物制剂品


技术介绍

[0002]西格列汀
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二甲双胍缓释片由磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍组成，用于Ⅱ型糖尿病治疗的复方制剂。
[0003]磷酸西格列汀是二肽基肽酶抑制剂Ⅳ(DPP
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4)类药物，通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽
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1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。盐酸二甲双胍是双胍类降糖药，可增加肝脏对胰岛素的敏感性，减少肝糖原产生，并能降低肝脏对葡萄糖的吸收和肝糖的分解。
[0004]2007年3月30日，默沙东公司获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市西格列汀二甲双胍复方片剂，商品名为并于2012年2月2日获FDA批准上市缓释片，商品名为XR，规格为50mg/500mg、50mg/1000mg、100mg/1000mg(西格列汀/二甲双胍)。
[0005]国内暂无进口西格列汀二甲双胍缓释片，但已批准默沙东的西格列汀二甲双胍片进口。NMPA在《仿制药参比制剂目录(第二十六批)》中公布默沙东公司的西格列汀二甲双胍缓释片(商品名：Xr，规格：以西格列汀/盐酸二甲双胍计：50mg/500mg，50mg/1000mg，100mg/1000mg，)为参比制剂。
[0006]在默沙东公司公布的专利CN101932241A中，盐酸二甲双胍缓释部分是由羟丙基甲基纤维素为主要控释材料，利用其在与水接触后迅速形成水凝胶层控制药物的释放速度。而西格列汀是通过包衣上药方式包裹于二甲双胍片芯外部。这一方法在实际操作中主要易导致西格列汀层含量不均匀。而且实际测量市售原研产品，其片剂尺寸为20.1*9.8mm，片重为1.01
±
0.15g，不利于吞服。
[0007]除了原研的默沙东公司外，还有许多机构对西格列汀
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二甲双胍缓释片进行了研究，从不同的方面对原研处方和工艺进行了优化升级，但都未能实质性跳出默沙东公司的设计思路。例如专利CN114010612A的双层缓释片是将西格列汀以速释层的形式和二甲双胍缓释层压制成片，提高了每片缓释片中西格列汀含药均匀度。但其并未对二甲双胍的缓释机制进行优化，仍然是以亲水凝胶骨架形式实现缓释效果。而且采用西格列汀和二甲双胍分别湿法制粒再压片，最后压制双层片，工艺复杂，生产效率低下。
[0008]专利CN107669683A将西格列汀以混悬的形式包裹于二甲双胍缓释片芯外，避免了在处方中使用抗氧化剂，并达到了西格列汀包衣层均匀，体外溶出行为与原研产品类似，储存稳定性良好的效果。但是此专利技术制备方法中需要使用大量有机溶剂，极大的增加了安全隐患、环保压力和生产成本。
[0009]专利CN114042051A将盐酸二甲双胍和磷酸西格列汀分别制粒后再按所需比例压
制成双层片。这种方法可以提高西格列汀的稳定性使制剂的杂质含量明显优于原研制剂。但是这种双层压片法工艺复杂，对压片设备要求较高，不易精确控制药物含量。
[0010]上述专利及一些未具体提及的专利(如：CN114903863A、CN113559088A、CN114306267、CN112691106A)中，盐酸二甲双胍部分均是通过亲水凝胶骨架材料在体液中形成水凝胶骨架限制药物的扩散和溶出，从而达到缓释效果。但是由于凝胶骨架材料添加量较多，会显著增加片剂的体积，使患者在没有水的情况下难以吞咽片剂，而且不利于将其用于有吞咽困难症的人群(包括老年人、帕金森病患者和脑瘫患者等)。因此，针对此复方制剂，在保证治疗效果前提下，将片剂小型化是具有实际意义的。

技术实现思路

[0011]有鉴于此，针对现有西格列汀
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二甲双胍缓释制剂所存在的片剂较大、不易吞服、用药顺应性低的问题，本申请提供一种小型西格列汀
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二甲双胍缓释片，该制剂不仅实现质量上的降低，制剂的体外溶出效果与原研制剂类似，稳定性优于原研产品。
[0012]具体地，本申请是通过以下方案实现的：
[0013]一种小型西格列汀
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二甲双胍缓释片，所述缓释片质量相对现有二甲双胍缓释片质量小15
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39％，从外至内分别为保护层、西格列汀速释层、缓释包衣层和二甲双胍片芯，磷酸西格列汀以溶液形式上药包衣于二甲双胍缓释片芯外层形成西格列汀层。
[0014]本申请上述方案，以膜控型缓释机制，将磷酸西格列汀以包衣上药方式包裹于二甲双胍片芯外层。与目前常见的盐酸二甲双胍片芯所使用的水凝胶骨架缓释机制相比，在大幅度减小制剂质量(15％
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39％)的前提下，仍可保证体外溶出与原研产品基本保持一致，制备工艺简单，易于工业化放大生产，制剂含量均匀，且稳定性良好。
[0015]进一步的，作为优选：
[0016]所述二甲双胍片芯包括盐酸二甲双胍、填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，各组分配比满足(以制备1000片50/500mg规格的西格列汀
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二甲双胍缓释片为例)：
[0017][0018]优选的：
[0019]所述填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、糖粉中的一种或多种。
[0020]所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆中的一种或多种。
[0021]所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠中的任一种。
[0022]所述助流剂可以采用二氧化硅、滑石粉。
[0023]上述二甲双胍片芯配方中，填充剂优选微晶纤维素，粘合剂优选聚维酮K30，润滑剂优选硬脂酸富马酸钠，助流剂优选滑二氧化硅。
[0024]所述缓释包衣层包括成膜材料、增塑剂、致孔剂和润滑剂，由下述各组分构成(以制备1000片50/500mg规格的西格列汀
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二甲双胍缓释片为例)：
[0025]组分用量缓释成膜材料13
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39份增塑剂0.6
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8.0份聚维酮0.6
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6.0份滑石粉1.5
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8.0份溶剂70
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250份。
[0026]优选的：
[0027]所述缓释成膜材料为聚丙烯酸酯、聚丙烯酸铵酯、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素和醋酸纤维素以及其各自的水分散体中的任一种。
[0028]所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油二乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇中的一种或几种。
[0029]所述溶剂为纯化水、乙醇、甲醇、异丙醇和丙酮中的一种或几种。
[0030]上述缓释包衣层中，缓释成膜材料优选聚丙烯酸铵酯，考虑到生产安全性问题可优先选用聚丙烯酸铵酯的水分散体，增塑剂优选柠檬酸三乙酯，致孔本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小型西格列汀
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二甲双胍缓释片，其特征在于：从外至内分别为保护层、西格列汀速释层、缓释包衣层和二甲双胍片芯，所述二甲双胍片芯与缓释包衣层共同构成膜控型缓释机制。西格列汀采用溶液形式上药包衣于二甲双胍缓释片芯外层形成西格列汀层，以制备1000片50/500mg规格的西格列汀
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二甲双胍缓释片为基准，所述二甲双胍片芯的组分配比为：所述缓释包衣层的组分配比为：组分用量缓释成膜材料13
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39份增塑剂0.6
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8.0份聚维酮0.6
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6.0份滑石粉1.5
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8.0份溶剂70
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250份所述西格列汀速释层的组分配比为：所述西格列汀速释层的组分配比为：所述保护层的增重范围为1
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5％，缓释片质量相对参比制剂的质量小15
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39％。2.根据权利要求1所述的一种小型西格列汀
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二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述二甲双胍片芯的组分中，助流剂采用二氧化硅或滑石粉；填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、糖粉中的一种或多种；粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲
基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠中的任一种。3.根据权利要求1所述的一种小型西格列汀
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二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述缓释包衣层的组分中，缓释成膜材料为聚丙烯酸酯、聚丙烯酸铵酯、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素和醋酸纤维素以及其各自的水分散体中的任一种。4.根据权利要求1所述的一种小型西格列汀
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二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述缓释包衣层的组分中，增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油二乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的一种小型西格列汀
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【专利技术属性】
技术研发人员：李效文，罗金文，蒋利剑，徐成苗，周元浩，李松贤，金豪，何丽，刘美玲，
申请(专利权)人：浙江昂利康制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：