一种异亚丁基海因的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种异亚丁基海因的合成方法，属于药物生产工艺创新技术领域，其特征在于，包括以下步骤：以海因和异丁醛为原料，以聚离子液体SP

【技术实现步骤摘要】
一种异亚丁基海因的合成方法


[0001]本专利技术提供了一种异亚丁基海因的合成方法，属于药物生产工艺创新(有机化合物)


技术介绍

[0002]异亚丁基海因又名5
‑
异丙叉海因或5
‑
(2
‑
亚丙基)咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮，被应用于药物合成，是α
‑
酮异己酸及其盐(药物复方α
‑
酮酸片的中间体之一)的合成前体，通常对疼痛和发热的镇痛剂有着重要的作用。复方α
‑
酮酸片用于尿毒症治疗药物之一，为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入，减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用，在治疗尿毒症疾病方面，具有重大的医学疗效作用。异亚丁基海因的制备方法主要有海因法，其反应以海因和异丁醛为原料，由于异丁醛为脂肪醛，脂肪族醛酮类化合物比芳香族的醛酮类化合物的反应活性更强，因此用异丁醛为原料的该反应中在选择催化剂上，要求较芳香族醛酮更高，如强碱作为催化剂时，异丁醛容易发生副反应，因此只能选择弱碱作为催化剂，但也带来了一定弊端，在反应中催化剂的用量要大大增加，才能使反应进行。目前公开的有：丁威在其硕士论文《海因法合成几种α
‑
酮酸及α
‑
酮酸盐》、花锦秀等在化工时刊《海因法合成几种α
‑
酮酸盐》中均提到了用0.8倍海因摩尔量的碳酸氢钾来制备异亚丁基海因，产率为81.0％；专利CN104058954 A中公开了一种用氢氧化钠和乙醇胺共催化；专利CN 113735776A中公开了一种用氨水(与海因的摩尔比为1:1)为催化剂的方法制备异亚丁基海因；不管是采用哪种碱性物质为催化剂，都具有碱的用量过大、反应三废大、中和时使用的酸过多，产率较低，成本高等缺陷，因此急需找到一种催化剂来替代高剂量用量的碱、简化反应步骤、提高异亚丁基海因的产率。

技术实现思路

[0003]针对现有技术中的问题，本专利技术的目的是提供一种可替代传统有机碱、无机碱，从而降低后处理时碱的用量，同时提升异亚丁基海因产率的催化剂，并应用于异亚丁基海因的合成中。
[0004]本专利技术采取的技术方案如下：
[0005]一种异亚丁基海因的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以海因和异丁醛为原料，以聚离子液体(SP
‑
PIL
‑
OH)催化剂，以去离子水为溶剂，在回流状态下反应8～12h，制得异亚丁基海因。
[0006]本专利技术涉及的反应流程如下：
[0007][0008]进一步的优选设置为：
[0009]所述反应原料为海因和异丁醛；海因与与异丁醛的用量为海因：异丁醛＝1:1～1.5(摩尔比)。
[0010]所述反应条件在回流状态下、磁子搅拌下回流反应8～12h。
[0011]所述反应结束后，冷却至室温，经酸化，萃取，浓缩干燥，得白色固体即为异亚丁基海因产品。
[0012]所述反应结束后，萃取、分液后的反应母液可重复利用。
[0013]所述反应中，催化剂为聚离子液体(SP
‑
PIL
‑
OH)，其用量为海因质量的1％～10％。
[0014]所述的聚离子液体(SP
‑
PIL
‑
OH)，其结构式如下：
[0015][0016]所述的聚离子液体SP
‑
PIL
‑
OH，采用以下方法制备：
[0017](1)溴己基
‑6‑
硝基螺吡喃SPEt的制备：
[0018]将2,3,3
‑
三甲基
‑
3氢
‑
吲哚和1,6
‑
二溴己烷溶解到乙腈中，惰性气体气氛保护下回流反应，将所得产物和5
‑
硝基水杨醛溶解到甲醇中，加入三乙胺，惰性气体气氛保护下反应，得溴己基
‑6‑
硝基螺吡喃SPEt；
[0019](2)聚乙烯基咪唑PVIm的制备：
[0020]将1
‑
乙烯基咪唑和偶氮二异丁腈溶解在甲醇中，在60
‑
80℃下搅拌50
‑
70h，得到聚乙烯基咪唑PVIm；
[0021](3)含螺吡喃基聚离子液体SP
‑
PIL
‑
Br的制备：
[0022]将PVIm化合物和SPEt溶解在甲醇中，惰性气体气氛保护下60
‑
80℃反应80
‑
90h，后加入溴乙烷，继续反应12
‑
36h，得到含螺吡喃基聚离子液体SP
‑
PIL
‑
Br；
[0023](4)含螺吡喃基聚离子液体SP
‑
PIL
‑
OH的制备：
[0024]将SP
‑
PIL
‑
Br溶于乙醇中，加入NaOH固体，反应得含螺吡喃基聚离子液体SP
‑
PIL
‑
OH。
[0025]进一步的设置在于：
[0026]所述的聚离子液体SP
‑
PIL
‑
OH，采用以下方法制备：
[0027](1)溴己基
‑6‑
硝基螺吡喃SPEt的制备：
[0028]将2,3,3
‑
三甲基
‑
3氢
‑
吲哚和1,6
‑
二溴己烷溶解到乙腈中，惰性气体气氛保护下回流过夜，生成深紫色溶液；过滤，浓缩，然后用石油醚和乙酸乙酯混合物洗涤，箱干燥过夜得深紫色油状物；将上述产物和5
‑
硝基水杨醛溶解到甲醇中，加入三乙胺，惰性气体气氛保护下反应4h，浓缩，然后用硅胶柱层析纯化混合物，烘箱干燥,得溴己基
‑6‑
硝基螺吡喃SPEt；
[0029](2)聚乙烯基咪唑PVIm的制备：
[0030]将经过纯化后的1
‑
乙烯基咪唑和偶氮二异丁腈溶解在甲醇中，将混合物在70℃下搅拌60h，通过乙醚沉降，抽滤，真空干燥，研磨得到聚乙烯基咪唑PVIm；
[0031](3)含螺吡喃基聚离子液体SP
‑
PIL
‑
Br的制备：
[0032]将PVIm化合物和SPEt溶解在甲醇中，惰性气体气氛保护下70℃反应84h，后加入溴乙烷，继续反应24h，用乙醚沉降，抽滤，干燥，得到含螺吡喃基聚离子液体SP
‑
PIL
‑
Br；
[0033](4)含螺吡喃基聚离子液体SP
‑
PIL
‑
OH的制备：
[0034]将SP
‑
PIL
‑
Br溶于适量乙醇中，加入等当量的NaOH固体，搅拌过夜，经离心后分离本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异亚丁基海因的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以海因和异丁醛为原料，以聚离子液体SP
‑
PIL
‑
OH为催化剂，以去离子水为溶剂，在回流状态下反应8～12h，制得异亚丁基海因；所述聚离子液体SP
‑
PIL
‑
OH的结构式如下：2.根据权利要求1所述的一种异亚丁基海因的合成方法，其特征在于：所述反应中，海因与与异丁醛的用量为海因：异丁醛的摩尔比＝1:1～1.5。3.根据权利要求1所述的一种异亚丁基海因的合成方法，其特征在于：所述反应条件在回流状态下、磁子搅拌下回流反应8～12h。4.根据权利要求1所述的一种异亚丁基海因的合成方法，其特征在于：所述反应结束后，冷却至室温，经酸化，萃取，浓缩干燥，得白色固体即为异亚丁基海因。5.根据权利要求1所述的一种异亚丁基海因的合成方法，其特征在于：所述反应结束后，经萃取、分液后得到的反应母液可重复利用。6.根据权利要求1所述的一种异亚丁基海因的合成方法，其特征在于：所述反应结束后，经萃取，分液后得到的反应母液，不作任何处理，直接加入海因和异丁醛，在回流状态下反应8～12h，制得异亚丁基海因。7.根据权利要求1所述的一种异亚丁基海因的合成方法，其特征在于：所述反应中，催化剂为聚离子液体SP
‑
PIL
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OH，其用量为海因质量的1％～10％。8.根据权利要求7所述的一种异亚丁基海因的合成方法，其特征在于，所述的聚离子液体SP
‑
PIL
‑
OH，采用以下方法制备：(1)溴己基
‑6‑
硝基螺吡喃SPEt的制备：将2,3,3
‑
三甲基
‑
3氢
‑
吲哚和1,6
‑
二溴己烷溶解到乙腈中，惰性气体气氛保护下回流反应，将得到的产物和5
‑
硝基水杨醛溶解到甲醇中，加入三乙胺，惰性气体气氛保护下反应，得溴己基
‑6‑
硝基螺吡喃SPEt；(2)聚乙烯基咪唑PVIm的制备：将1
‑
乙烯基咪唑和偶氮二异丁腈溶解在甲醇中，在60
‑
80℃下搅拌50
‑
70h，得到聚乙烯基咪唑PVIm；(3)含螺吡喃基聚离子液体SP
‑
PIL
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Br的制备：将PVIm化合物和SPEt溶解在甲醇中，惰性气体气氛保护...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐成苗，罗金文，宋迎权，郭靖宁，沈永淼，赵铁生，何丽，周扬，汪浙国，陈均坚，刘婕，熊玉兵，吴秋生，
申请(专利权)人：浙江昂利康制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：