用TL1A抗体治疗炎症性肠病的方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗患者炎症性肠病(IBD)的方法，所述方法包括给所述患者以诱导给药方案施用抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用TL1A抗体治疗炎症性肠病的方法
专利

[0001]本专利技术涉及用抗肿瘤坏死因子样配体1A(TL1A)抗体治疗炎症性肠病的体征和症状。

技术介绍

[0002]炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)，是慢性炎症性疾病，影响美国约160万人，欧洲约250万至300万人。为了诱导中度至重度活动性UC患者的缓解，治疗建议包括适当剂量的口服皮质类固醇、生物疗法如肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)英夫利昔单抗(单药或与硫唑嘌呤联合治疗)、阿达木单抗、乌斯特金单抗、戈利木单抗、整联蛋白受体拮抗剂维多利珠单抗，和口服小分子Janus激酶抑制剂tofacinib(Rubin等，2019Am J Gastroenterol；114:384
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413)。然而，已在UC中观察到对治疗无反应和反应消失，因此，UC和IBD的新治疗开发仍然是未满足的临床需求(Lichtenstein等，2018Am J Gastroenterol；113:481
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517)。
[0003]一系列粘膜免疫系统成分—包括上皮细胞、先天性和适应性免疫细胞、细胞因子和趋化因子—有助于IBD发病机制(Wallace等，2014，World J Gastroenterol；20:6
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21)。参与IBD发病机制的免疫成分之一是TNF样配体1A(TL1A，或组织坏死因子超家族成员15(TNFSF15))。全基因组关联研究已将TNFSF15单核苷酸多态性与疾病严重程度联系起来；例如，与健康对照相比，观察到rs11554257单核苷酸多态性与难治性UC之间的关联(Haritunians等，2010，Inflammatory bowel diseases；16:1830
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1840)。已发现TL1A在IBD组织标本中上调，其表达水平与疾病严重程度相对应(Bamias等，2010，Clin Immunol；137:242
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249)。
[0004]T细胞介导的信号传导和细胞因子产生，例如，产生干扰素
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γ的T辅助细胞(Th)1、产生白介素(IL)
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6和IL
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17的Th17细胞以及产生IL
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4和IL
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13的Th2细胞通过TL1A与死亡受体3的结合而被共同刺激(Migone等，2002，Immunity 16；16:479
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492；Takedatsu等，2008，Gastroenterology 135；552
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567；Meylan等，2011；Mucosal Immunity 4；172
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185；Meyla等，2008；Immunity 29；79
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89)。由于细胞因子产生增加导致慢性炎症，TL1A的抑制可能是炎症性疾病(包括IBD)的治疗靶点。
[0005]UC是以弥漫性粘膜炎症为特征的大肠慢性炎症性疾病。这种疾病的潜在病理生理学是免疫基因遗传易感性和肠道微生物组变化相互作用的结果。UC靶向免疫细胞激活的当前治疗方法包括非选择性药物如皮质类固醇、美沙拉秦、硫嘌呤以及选择性生物制剂(抗TNFa、抗4b7和抗IL
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12/23药剂)和小分子Janus激酶抑制剂。尽管进行了这些治疗，但许多患者通过内镜检查发现反应不足并出现难治性疾病。因此，迫切需要开发通过例如内窥镜(称为“内窥镜治疗”)确定的促进胃肠道愈合的疗法并定义组织、血液和微生物组生物标志物以帮助指导治疗。
[0006]对于中重度溃疡性结肠炎患者，有效、安全、耐受性良好的治疗需求仍未得到满足。UC的标志性临床症状包括与直肠紧迫性和里急后重相关的血性腹泻。临床过程以恶化
和缓解为特征。UC的诊断在临床上是可疑的并得到诊断测试和消除感染原因的支持(Dignass等，J Crohn
’
s Colitis.2012；6(10):965
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90)。UC最严重的肠道表现是中毒性巨结肠和穿孔。肠外并发症包括关节炎(外周或轴向受累)、皮肤病(结节性红斑、口疮和坏疽性脓皮病)、眼部炎症(葡萄膜炎)和肝功能障碍(原发性硬化性胆管炎)。UC患者患结肠癌的风险增加，并且随着疾病的持续时间以及结肠受疾病影响的程度而风险增加(Rutter等，2004Gastroenterology；126(2)：451
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9)。
[0007]UC的医疗目的是控制炎症和减轻症状。可用的药物治疗是有限的，并不总是完全减轻炎症过程，并且可能会产生显著副作用。轻度至中度活动性UC的治疗包括5
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氨基水杨酸衍生物和免疫抑制剂。
[0008]全基因组关联研究已将200多个基因与IBD联系起来，其中许多基因与这种潜在的失调免疫调节功能相关(de Lange et al 2017，Nat Genet.；49(2):256
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610)。与IBD相关的最强遗传变体之一存在于肿瘤坏死因子超家族成员15(TNFSF15)基因座(Siakavellas等，2015；Inflamm.Bowel Dis.21(10)：2441
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52)。TNFSF15的变体与多种自身免疫性疾病的发病机制有关，包括银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化症，提示TNFSF15在人类炎症性疾病中的广泛作用。在IBD中，TNFSF15变体可能会带来更高的侵袭性、穿透性、纤维狭窄和肛周疾病并发症的风险(Yang等，2014J Crohns Colitis；8(10)：1315
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26；Tung等，2014J Gasteroenterl Hepatol；29(4):273
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9)。TNFSF15编码蛋白TNF样配体1A(TL1A)，其在活动性结肠炎期间在人类结肠组织中高表达(Bamias等2013；Curr Opinion Gasteroenterol.29(6):597
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602)。
[0009]TL1A在临床前模型中的机制影响是多效性的。虽然早期研究表明TL1A过表达在驱动炎性Th1、Th17和第2组先天淋巴细胞反应中起致病作用，在急性结肠炎和回肠炎的小鼠模型中的最新报告揭示了内源性TL1A在支持抗炎T调节细胞(Treg)和第3组先天淋巴细胞功能方面的对比保护作用(Prehn等，2004，Clin Immunol 112(1):66
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77；Castellanos等2019；Mucosal Immunol.11(5)：1466
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1476)。除了对淋巴细胞的影响外，小鼠模型还揭示了TL1A过表达对肠纤维化的关键影响。此外，外周血巨噬细胞的体外研究揭示了TNFSF15风险单倍型在协同调节NOD2配体诱导的炎性细胞因子中的作用(Hedl和Abraham，2014；PNAS 111(37)13451
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患者炎症性肠病(IBD)的方法，所述方法包括以诱导给药方案向所述患者施用抗TNF
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样配体1A(TL1A)抗体，所述诱导给药方案足以在用所述抗TL1A抗体开始治疗后至少12周内改善IBD的体征和症状，所述诱导给药方案包括多个单个诱导剂量，其中所述方法还包括在完成所述诱导给药方案之后向所述患者施用后续的维持给药方案，所述维持给药方案包括彼此间隔至少2周的多个单个维持剂量。2.权利要求1的方法，其中所述单个维持剂量间隔至少1、2、3、4或6个月施用。3.权利要求1或2的方法，其中所述单个维持剂量不超过所述单个诱导剂量的约75％。4.权利要求1
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3任一项的方法，其中所述单个诱导剂量为通过静脉注射的约500mg。5.权利要求1
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4任一项的方法，其中所述单个诱导剂量彼此间隔至少2周。6.权利要求1
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5任一项的方法，其中所述IBD是溃疡性结肠炎(UC)。7.一种治疗患者炎症性肠病(IBD)的方法，所述方法包括以下步骤：a)确定来自患者的样品中一或多个候选基因的表达水平，b)识别所述样品包含异常表达水平的所述一或多个候选基因，c)向患者施用诱导剂量的抗TNF样配体1A(TL1A)抗体。8.权利要求7的方法，其中所述一或多个候选基因选自SOWAHB、COLCA2、TBX20、FRZB、HOXB5、NET1、FOXD2、DESI1、PARK2、PKDREJ、IL
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1B、IL
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23A、IFNG、IL
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12RB1、IL
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21R、IRF4、BATF、CD80/86、HLA
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DRB5/DQB1/DRB1、HLA
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DRA、CD40、ICOS、MMP3、MMP7、MMP10和CHI3L。9.权利要求7或8的方法，其中所述一或多个候选基因选自SOWAHB、COLCA2、TBX20、FRZB、HOXB5、NET1、FOXD2、DESI1、PARK2和PKDREJ。10.权利要求7
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9任一项的方法，其中将所述一或多个候选基因的表达水平与基线表达水平进行比较，所述基线表达水平a)基于未患IBD或UC的健康个体的所述一或多个候选基因的表达水平；或b)基于对抗
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TL1A抗体治疗无反应的个体的估计表达水平。11.权利要求7
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10任一项的方法，其中所述一或多个候选基因的异常表达水平比基线水平高或低至少50％。12.权利要求1
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11任一项的方法，所述方法包括以下步骤：(a)通过从患者获得生物学样品来确定患者是TNFSF15的单倍型A、B或C；(b)对所述生物学样品进行基因分型测定以确定所述患者是TNFSF15的单倍型A、B或C；其中在单倍型A或单倍型C的患者中，患者对抗
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TL1A抗体的治疗剂量无反应的风险低于单倍型B的患者；其中，如果所述患者是TNFSF15的单倍型B，则向所述患者施用所述抗
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TL1A抗体的维持剂量方案，其中相对于提供给单倍型A或C的患者的单个维持剂量，所述维持剂量提供增加的单个维持剂量；和其中，如果所述患者是TNFSF15的单倍型B，则向所述患者施...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：