用于预防或治疗IL-8相关疾病的组合物制造技术

例如，提供了使用IL

【技术实现步骤摘要】
用于预防或治疗IL
‑
8相关疾病的组合物
[0001]本申请是申请日为2017年8月4日，中国申请号201780046902.0，专利技术名称为“用于预防或治疗IL
‑
8相关疾病的组合物”的分案申请。


[0002]本公开涉及用于IL
‑
8相关疾病等的治疗或预防组合物。

技术介绍

[0003]子宫内膜异位症不仅因其雌激素依赖性(非专利文献1和2)而且因其作为炎性疾病(非专利文献3)而闻名。
[0004]在一个方面，并非意在受任何限制，子宫内膜异位症(endometriosis)是指子宫内膜组织在子宫腔外出现和异位生长的疾病(通常在骨盆内，偶尔在腹膜腔内，很少在胸腔内)。子宫内膜异位症不是恶性肿瘤，而是随着时间的推移而发展的疾病并且导致肿瘤形成和邻近组织的粘连、月经期和非月经期的严重腹部和骨盆疼痛以及不育(生育能力受损)。子宫内膜异位症主要发生在20岁或20岁以上的育龄妇女，导致与疼痛和其他症状相关的QOL降低，并且由于粘连的加重导致慢性疼痛和不育。在一个方面，并非意在受任何限制，子宫腺肌病(adenomyosis)是指与子宫内膜异位症相似但涉及在子宫肌层内发生子宫内膜的疾病。子宫腺肌病导致严重的月经痛、月经过多、贫血和慢性疼痛。(本文使用的术语“子宫内膜异位症”和“子宫腺肌病”通过以下“实施本专利技术的方式”中的描述来定义。)
[0005]子宫内膜异位症或子宫腺肌病的常规治疗包括镇痛药、激素疗法和手术治疗。镇痛药仅具有有限的效果并且不能预防疾病状态的进展。激素疗法对缓解疼痛并延缓疾病进展有效；然而，它的问题在于，在治疗期间由于其停止月经而丧失受孕能力，在治疗中断后疾病状态可能再次发展，并且激素药物具有副作用。此外，之前没有报道改善激素药物施用后的受孕能力。即使在手术治疗的情况下，手术后三至五年复发的可能性也高达约50％(非专利文献4和5)。为了防止术后复发，患者需要继续服用激素类药物并忍受其副作用。
[0006]IL
‑
8(白细胞介素8)是趋化因子，并且是已知具有72个和77个氨基酸形式的蛋白质。IL
‑
8也称为CXCL8。当根据72个氨基酸形式编号时，IL
‑
8的单体在半胱氨酸7和34之间以及半胱氨酸9和50之间具有两个二硫键。已知IL
‑
8也可以在溶液中以同型二聚体的形式存在。该同二聚体没有分子间共价键，并且通过两个单体的β折叠之间的非共价相互作用来稳定。
[0007]IL
‑
8由各种细胞诸如外周血单核细胞、组织巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞在用炎性细胞因子等刺激下产生(非专利文献6)。IL
‑
8被认为具有主要活化中性粒细胞、提高它们的细胞粘连分子的表达、从而增强它们与血管内皮细胞的粘连的活性。IL
‑
8还对中性粒细胞具有趋化活性。在受损组织中产生的IL
‑
8促进粘连于血管内皮细胞的中性粒细胞向组织的迁移，从而诱导与中性粒细胞浸润相关的炎症。此外，IL
‑
8是内皮细胞的主要血管生成因子，并且还已知参与肿瘤血管生成。
[0008]已报道，当将人增殖期子宫内膜组织向腹膜内移植入具有雌二醇释放胶囊的卵巢
切除裸鼠中，然后向它们施用抗IL
‑
8抗体时，观察到子宫内膜病变的消退(专利文献1)。
[0009]然而，在非灵长类实验动物模型中不会发生类似于人类的月经。因此，为了阐明人子宫内膜异位症的原因，诸如大鼠和小鼠等动物不能作为人子宫内膜异位症的真正动物模型。首先大鼠和小鼠不具有IL
‑
8。此外，因为直到最近还没有可以用来正确评估人子宫内膜异位症的体内非人灵长类动物模型，所以以前没有报道使用体内非人类灵长类动物模型确认IL
‑
8信号对子宫内膜异位症的影响。
[0010]而且，由外科手术等引起的粘连在各种疾病状况下都是悬而未决的。防粘连片是一种治疗或预防粘连的方法。尽管防粘连片在减少术后粘连方面是有效的，但由于仍以15％的频率形成致密粘合，因此效果仍然不足(非专利文献7)。
[0011]引文列表
[0012][专利文献][0013]专利文献1：WO2009/026117
[0014][非专利文献][0015]非专利文献1：Bulun等,Endometriosis.N Engl J Med 2009；360:268
‑
279
[0016]非专利文献2：Giudice等,Endometriosis.Lancet 2004；364:1789
‑
1799
[0017]非专利文献3：Donnez等,Gynecol Obstet Invest 2002；54Suppl.1:52
‑
58；discussion 59
‑
62
[0018]非专利文献4：Vercellini等,Am J Obstet Gynecol.2008年5月；198(5):504.e1
‑5[0019]非专利文献5：Guo等,Hum Reprod Update.2009年7月
‑
8月；15(4):441
‑
461
[0020]非专利文献6：Remo等,Expert Rev.Clin.Immunol.2014 10(5):593
‑
619
[0021]非专利文献7：Becker等,J Am Coll Surg.1996年10月；183(4):297
‑
306专利技术概述
[0022][本专利技术要解决的问题][0023]鉴于包括上述那些在内的各种情况实现了本专利技术。在一个非限制性方面，本专利技术的目的是提供使用IL
‑
8信号抑制剂治疗IL
‑
8相关疾病的新方法等。
[0024]更具体地，在一个非限制性实施方案中，本专利技术的目的是提供通过使用IL
‑
8信号抑制剂用于新的IL
‑
8相关疾病的新治疗方法等。备选地，在另一个非限制性实施方案中，本专利技术的目的是提供通过使用新的抗IL
‑
8抗体用于新的或已知的IL
‑
8相关疾病的新治疗方法等。
[0025][解决问题的手段][0026]不必然意在受理论约束，本专利技术人已经提出，子宫内膜异位症的真实病理学在概念上是如先前报道的慢性炎性增殖性疾病(Odagiri,Fertil Steril.2009；92(5):1525
‑
31)。子宫内膜异位症的病理学是慢性炎症后的免疫应答，表现为纤维化、平滑肌化生、神经再生、血管生成等。基于IL
‑
8参与慢性炎症机制的重要组成部分以及子宫内膜异位症是一种慢性炎性疾病的概念，本专利技术人进行了药物有效性的病理学和临床评价(使用腹腔镜或MR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于治疗或预防IL
‑
8相关疾病的组合物，其包含作为活性成分的结合人IL
‑
8的分离的抗IL
‑
8抗体，其中所述IL
‑
8相关疾病选自由以下各项组成的组：子宫内膜异位症；子宫腺肌病；痛经；粘连；纤维化疾病；子宫内膜异位症、子宫腺肌病或痛经中的疼痛；不孕；以及由粘连、纤维化或炎症引起的疼痛，且其中所述抗IL
‑
8抗体选自由以下各项组成的组：(A)抗IL
‑
8抗体，其包含含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链和含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链；(B)抗IL
‑
8抗体，其包含含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的重链和含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链；(C)抗IL
‑
8抗体，其包含含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的重链和含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链；(D)抗IL
‑
8抗体，其包含重链和轻链，其分别具有与包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链至少80％的序列同一性；(E)抗IL
‑
8抗体，其包含重链和轻链，其分别具有与包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链至少80％的序列同一性；和(F)抗IL
‑
8抗体，其包含重链和轻链，其分别具有与包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链至少80％的序列同一性；(G)抗IL
‑
8抗体，其包含：(a)SEQ ID NO:23的氨基酸序列作为HVR
‑
H1，(b)SEQ ID NO:29的氨基酸序列作为HVR
‑
H2，和(c)SEQ ID NO:30的氨基酸序列作为HVR
‑
H3；(H)抗IL
‑
8抗体，其包含：(d)SEQ ID NO:26的氨基酸序列作为HVR
‑
L1，(e)SEQ ID NO:31的氨基酸序列作为HVR
‑
L2，和(f)SEQ ID NO:32的氨基酸序列作为HVR
‑
L3；(I)抗IL
‑
8抗体，其包含：(a)SEQ ID NO:23的氨基酸序列作为HVR
‑
H1，(b)SEQ ID NO:24的氨基酸序列作为HVR
‑
H2，和(c)SEQ ID NO:30的氨基酸序列作为HVR
‑
H3；(J)抗IL
‑
8抗体，其包含：(d)SEQ ID NO:26的氨基酸序列作为HVR
‑
L1，(e)SEQ ID NO:107的氨基酸序列作为HVR
‑
L2，和(f)SEQ ID NO:32的氨基酸序列作为HVR
‑
L3；(K)抗IL
‑
8抗体，其包含：(a)SEQ ID NO:23的氨基酸序列作为HVR
‑
H1，(b)SEQ ID NO:29的氨基酸序列作为HVR
‑
H2，(c)SEQ ID NO:30的氨基酸序列作为HVR
‑
H3，(d)SEQ ID NO:26的氨基酸序列作为HVR
‑
L1，(e)SEQ ID NO:31的氨基酸序列作为HVR
‑
L2，和
(f)SEQ ID NO:32的氨基酸序列作为HVR
‑
L3；(L)抗IL
‑
8抗体，其包含：(a)SEQ ID NO:23的氨基酸序列作为HVR
‑
H1，(b)SEQ ID NO:24的氨基酸序列作为HVR
‑
H2，(c)SEQ ID NO:30的氨基酸序列作为HVR
‑
H3，(d)SEQ ID NO:26的氨基酸序列作为HVR
‑
L1，(e)SEQ ID NO:107的氨基酸序列作为HVR
‑
L2，和(f)SEQ ID NO:32的氨基酸序列作为HVR
‑
L3；(M)抗IL
‑
8抗体，其包含含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的重链可变区和含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区；(N)抗IL
‑
8抗体，其包含含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的重链可变区和含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的轻链可变区；(O)抗IL
‑
8抗体，其包含HVR
‑
H1、HVR
‑
H2、HVR
‑
H3、HVR
‑
L1、HVR
‑
L2和HVR
‑
L3，其分别具有与(a)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(b)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR
‑
H2，(c)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR
‑
H3，(d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR
‑
L1，(e)包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的HVR
‑
L2，和(f)包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的HVR
‑
L3的至少80％序列同一性；(P)抗IL
‑
8抗体，其包含HVR
‑
H1、HVR
‑
H2、HVR
‑
H3、HVR
‑
L1、HVR
‑
L2和HVR
‑
L3，其分别具有与(a)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(b)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR
‑
H2，(c)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR
‑
H3，(d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR
‑
L1，(e)包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的HVR
‑
L2，和(f)包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的HVR
‑
L3的至少80％的序列同一性；(Q)抗IL
‑
8抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其分别具有与包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区至少80％的序列同一性；以及(R)抗IL
‑
8抗体，其包含有重链可变区和轻链可变区，其分别具有与包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的轻链可变区至少80％的序列同一性。2.用于治疗或预防IL
‑
8相关疾病的组合物，其包含作为活性成分的结合人IL
‑
8的分离的抗IL
‑
8抗体，其中所述IL
‑
8相关疾病选自由以下各项组成的组：子宫内膜异位症；子宫腺肌病；痛经；粘连；纤维化疾病；子宫内膜异位症、子宫腺肌病或痛经中的疼痛；不孕；以及由粘连、纤维化或炎症引起的疼痛；其中所述抗IL
‑
8抗体选自由以下各项组成的组：(1)抗IL
‑
8抗体，其以pH依赖性方式结合至IL
‑
8，并且包含在以下至少一种中的至少一个氨基酸取代：(a)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(b)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR
‑
H2，(c)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR
‑
H3，(d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR
‑
L1，
(e)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR
‑
L2，和(f)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR
‑
L3；(2)抗IL
‑
8抗体，其以pH依赖性方式结合至IL
‑
8，并且包含在以下至少一种中的至少一个氨基酸取代：(a)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(b)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR
‑
H2，(c)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR
‑
H3，(d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR
‑
L1，(e)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR
‑
L2，和(f)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR
‑
L3，其中所述抗IL
‑
8抗体至少包含以下氨基酸取代：在SEQ ID NO:25的氨基酸序列中位置3处的酪氨酸，在SEQ ID NO:27的氨基酸序列中位置1处的天冬酰胺和位置5处的亮氨酸，和在SEQ ID NO:28的氨基酸序列中位置1处的谷氨酰胺；(3)抗IL
‑
8抗体，其以pH依赖性方式结合至IL
‑
8，并且包含在以下至少一种中的至少一个氨基酸取代：(a)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(b)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR
‑
H2，(c)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR
‑
H3，(d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR
‑
L1，(e)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR
‑
L2，和(f)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR
‑
L3，其中所述抗IL
‑
8抗体至少包含以下氨基酸取代：在SEQ ID NO:24的氨基酸序列中位置9处的酪氨酸和位置11处的精氨酸，和在SEQ ID NO:25的氨基酸序列中位置3处的酪氨酸；(4)抗IL
‑
8抗体，其以pH依赖性方式结合至IL
‑
8，并且包含在以下至少一种中的至少一个氨基酸取代：(a)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(b)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR
‑
H2，(c)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR
‑
H3，(d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR
‑
L1，(e)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR
‑
L2，和(f)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR
‑
L3，其中所述抗IL
‑
8抗体至少包含以下氨基酸取代：在SEQ ID NO:24的氨基酸序列中位置6处的丙氨酸、位置8处的甘氨酸、位置9处的酪氨酸和位置11处的精氨酸，和在SEQ ID NO:25的氨基酸序列中位置3处的酪氨酸；(5)抗IL
‑
8抗体，其以pH依赖性方式结合至IL
‑
8，并且包含在以下至少一种中的至少一个氨基酸取代：
(a)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(b)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR
‑
H2，(c)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR
‑
H3，(d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR
‑
L1，(e)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR
‑
L2，和(f)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR
‑
L3，其中所述抗IL
‑
8抗体至少包含以下氨基酸取代：在SEQ ID NO:27的氨基酸序列中位置1处的天冬酰胺和位置5处的亮氨酸，和在SEQ ID NO:28的氨基酸序列中位置1处的谷氨酰胺；(6)抗IL
‑
8抗体，其以pH依赖性方式结合至IL
‑
8，并且包含在以下至少一种中的至少一个氨基酸取代：(a)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(b)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR
‑
H2，(c)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR
‑
H3，(d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR
‑
L1，(e)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR
‑
L2，和(f)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR
‑
L3，其中所述抗IL
‑
8抗体至少包含以下氨基酸取代：在SEQ ID NO:24的氨基酸序列中位置9处的酪氨酸和位置11处的精氨酸，在SEQ ID NO:25的氨基酸序列中位置3处的酪氨酸，在SEQ ID NO:27的氨基酸序列中位置1处的天冬酰胺和位置5处的亮氨酸，和在SEQ ID NO:28的氨基酸序列中位置1处的谷氨酰胺；和(7)抗IL
‑
8抗体，其以pH依赖性方式结合至IL
‑
8，并且包含在以下至少一种中的至少一个氨基酸取代：(a)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(b)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR
‑
H2，(c)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR
‑
H3，(d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR
‑
L1，(e)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR
‑
L2，和(f)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR
‑
L3，其中所述抗IL
‑
8抗体至少包含以下氨基酸取代：在SEQ ID NO:24的氨基酸序列中位置6处的丙氨酸、位置8处的甘氨酸、位置9处的酪氨酸和位置11处的精氨酸，在SEQ ID NO:25的氨基酸序列中位置3处的酪氨酸，在SEQ ID NO:27的氨基酸序列中位置1处的天冬酰胺和位置5处的亮氨酸，和在SEQ ID NO:28的氨基酸序列中位置1处的谷氨酰胺。3.权利要求2的组合物，其中所述抗IL
‑
8抗体选自由以下各项组成的组：(8)权利要求1中的(1)至(7)中任一项所述的抗IL
‑
8抗体，其包含：(a)SEQ ID NO:23的氨基酸序列作为HVR
‑
H1，
(b)SEQ ID NO:29的氨基酸序列作为HVR
‑
H2，和(c)SEQ ID NO:30的氨基酸序列作为HVR
‑
H3；(9)权利要求1中的(1)至(7)中任一项所述的抗IL
‑
8抗体，其包含：(d)SEQ ID NO:26的氨基酸序列作为HVR
‑
L1，(e)SEQ ID NO:31的氨基酸序列作为HVR
‑
L2，和(f)SEQ ID NO:32的氨基酸序列作为HVR
‑
L3；(10)权利要求1中的(1)至(7)中任一项所述的抗IL
‑
8抗体，其包含：(a)SEQ ID NO:23的氨基酸序列作为HVR
‑
H1，(b)SEQ ID NO:24的氨基酸序列作为HVR
‑
H2，和(c)SEQ ID NO:30的氨基酸序列作为HVR
‑
H3；(11)权利要求1中的(1)至(7)中任一项所述的抗IL
‑
8抗体，其包含：(d)SEQ ID NO:26的氨基酸序列作为HVR
‑
L1，(e)SEQ ID NO:107的氨基酸序列作为HVR
‑
L2，和(f)SEQ ID NO:32的氨基酸序列作为HVR
‑
L3；(12)权利要求1中的(1)至(7)中任一项所述的抗IL
‑
8抗体，其包含：(a)SEQ ID NO:23的氨基酸序列作为HVR
‑
H1，(b)SEQ ID NO:29的氨基酸序列作为HVR
‑
H2，(c)SEQ ID NO:30的氨基酸序列作为HVR
‑
H3，(d)SEQ ID NO:26的氨基酸序列作为HVR
‑
L1，(e)SEQ ID NO:31的氨基酸序列作为HVR
‑
L2，和(f)SEQ ID NO:32的氨基酸序列作为HVR
‑
L3；(13)权利要求1中(1)或(2)所述的抗IL
‑
8抗体，其包含：(a)SEQ ID NO:23的氨基酸序列作为HVR
‑
H1，(b)SEQ ID NO:24的氨基酸序列作为HVR
‑
H2，(c)SEQ ID NO:30的氨基酸序列作为HVR
‑
H3，(d)SEQ ID NO:26的氨基酸序列作为HVR
‑
L1，(e)SEQ ID NO:107的氨基酸序列作为HVR
‑
L2，和(f)SEQ ID NO:32的氨基酸序列作为HVR
‑
L3；(14)权利要求1中的(1)至(7)中任一项所述的抗IL
‑
8抗体，其包含含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的重链可变区和含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区；(15)权利要求1中的(1)或(2)所述的抗IL
‑
8抗体，其包含含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的重链可变区和含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的轻链可变区；(16)权利要求1中的(1)至(7)中任一项所述的抗IL
‑
8抗体，其包含HVR
‑
H1、HVR
‑
H2、HVR
‑
H3、HVR
...

【专利技术属性】
技术研发人员：垣内绫子，加藤淳彦，林修次，柳泽和泉，今野良，根津幸穗，山海直，
申请(专利权)人：学校法人自治医科大学国立研究开发法人医药基盘，
类型：发明
国别省市：