苯并噻吩类衍生物、及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种苯并噻吩类衍生物、及其制备方法和用途，该苯并噻吩类衍生物结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明专利技术的苯并噻吩类衍生物，作为选择性雌激素受体拮抗剂/降解剂，用于治疗雌激素受体阳性疾病。受体阳性疾病。受体阳性疾病。

【技术实现步骤摘要】
苯并噻吩类衍生物、及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一类苯并噻吩类衍生物，其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物、其药学上可接受的盐、前体药、含有其的药物组合物，及其制备方法和其在医药上的应用。特别地，本专利技术涉及通式(I)所示的苯并噻吩类衍生物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物、其药学上可接受的盐、前体药、含有其的药物组合物，作为选择性雌激素受体拮抗剂/降解剂的疾病治疗用途，所述的疾病特别是雌激素受体阳性(ER
+
)疾病。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发乳腺癌达到226万例，首次超过肺癌(221万例)成为全球第一大癌症。乳腺癌是一种雌激素依赖性肿瘤，雌激素通过与雌激素受体作用促进乳腺癌细胞的增殖。雌激素受体是甾体激素受体，属于核受体超家族，介导了大部分已知的雌激素效应。ER存在两种亚型，其中ERα分布于乳腺、子宫、骨骼、主动脉、肝脏等组织，ERβ则在睾丸、卵巢颗粒细胞、骨髓和大脑中高度表达。研究表明，ERα在约74％乳腺癌患者中高表达，且是乳腺癌细胞增殖的主要驱动因素。除此之外，雌激素作为一种重要的信号分子，参与男性和女性多种组织类型的发育和稳态。雌激素与雌激素受体结合，通过细胞质信号通路或激活细胞核转录，调节基因表达、代谢、细胞生长和增殖等基本功能。雌激素水平的异常表达(过高或过低)已被证明在许多疾病的发病发生和发展中发挥关键作用，包括卵巢癌，结肠癌，前列腺癌，子宫内膜癌，骨质疏松症，神经退行性疾病，心血管疾病，红斑狼疮，子宫内膜异位症及肥胖症。
[0003]在ER
+
的乳腺癌患者中，内分泌治疗是主要的治疗手段。传统的内分泌治疗药物包括芳香化酶抑制剂(AIs)如来曲唑和阿那曲唑(抑制/降低内源性雌激素的生物合成)，以及选择性雌激素受体调节剂(SERMs)如他莫昔芬、雷洛昔芬(与雌激素竞争性结合ER)。尽管内分泌疗法取得了巨大的进步，但是30
‑
50％的患者在内分泌治疗5年内会出现耐药进而发生疾病进展、转移，5年生存率仅20％左右，中位总生存时间也只有2～3年。这些耐药的乳腺癌中，癌细胞的增殖仍然依赖于ERα信号通路的活性。
[0004]选择性雌激素受体降解剂(SERDs)不仅具有更强的雌激素受体信号通路阻断能力，还能够诱导雌激素受体降解，从而克服因受体突变或过表达导致的耐药性。其中氟维司群是雌二醇7α
‑
烷基化的类似物，与雌激素竞争性结合ER，并将疏水性部分附加到受体的表面，模拟部分未折叠蛋白状态，利用胞质蛋白未折叠响应(unfolded protein response，UPR)系统来降解靶标ER。氟维司群是目前FDA批准的唯一SERD，每月肌肉注射500/250mg剂量，用于内分泌治疗后复发或疾病进展的ER
+
局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者，或既往未接受过内分泌治疗的绝经后HR
+
(孕激素受体阳性)/HER2
‑
(人表皮生长因子受体
‑
2阴性)局部进展期/转移性乳腺癌患者的治疗。除此之外还有多个候选SERDs药物分子处于临床研究不同阶段，公开结构的选择性雌激素受体降解剂/拮抗剂专利申请包括LSZ
‑
102
(US9322746)，G1T48(WO2018148576)、GDC
‑
0927(WO2016097073)、SAR439859(CN108884079)、AZD9833(WO2019002442)、GDC9545(CN107108611)。
[0005][0006]虽然SERDs在乳腺癌等与ER相关的疾病治疗方面显示出令人欣喜的临床疗效，但氟维司群因为口服吸收差，生物利用度低，仅能肌肉注射给药，使得病人的顺应性差，并且给药后需要3
‑
6个月时间来实现平稳的血浆浓度，难以达到抗肿瘤最佳疗效所需的体内药物浓度。到目前为止还没有口服有效的小分子SERDs获批上市。
[0007]本领域尚需进一步研发获得口服有效、安全性好且顺应性更好的ER拮抗剂/降解剂，以满足临床治疗需求。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一类结构新颖、口服有效的强效ER降解剂/拮抗剂(双功能化合物)，用于与ER信号通路相关疾病，特别是乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌的治疗。
[0009]本专利技术的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其前药、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可接受的盐，
[0010][0011]式中，R1选自：
‑
COOH、
‑
B(OH)2、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；R2选自：H、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；或者R1、R2与相连的苯环形成
[0012]p为0、1、2、3或4；q为0、1、2或3；
[0013]各R3、各R4独立地选自：氢、卤素、氰基、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4卤代烷基、C1
‑
C4卤代烷氧基、
‑
SO2NH2、
‑
C(O)NH2；
[0014]R5、R6各自独立地选自：氢、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6卤代烷氧基，或R5、R6与相连的碳形成C3
‑
C6碳环或3
‑
6元杂环；
[0015]R7选自：卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6卤代烷氧基；
[0016]Z1为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、C1
‑
C4亚烷基；
[0017]o为0、1、2、3或4；
[0018]Z2、Z3各自独立地为
‑
CH
‑
或
‑
N
‑
；
[0019]n为0、1、2、3或4；m为0、1、2、3或4；
[0020]R8本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其前药、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可接受的盐，式中，R1选自：
‑
COOH、
‑
B(OH)2、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；R2选自：H、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；或者R1、R2与相连的苯环形成p为0、1、2、3或4；q为0、1、2或3；各R3、各R4独立地选自：氢、卤素、氰基、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4卤代烷基、C1
‑
C4卤代烷氧基、
‑
SO2NH2、
‑
C(O)NH2；R5、R6各自独立地选自：氢、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6卤代烷氧基，或R5、R6与相连的碳形成C3
‑
C6碳环或3
‑
6元杂环；R7选自：卤素、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6卤代烷氧基；Z1为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、C1
‑
C4亚烷基；o为0、1、2、3或4；Z2、Z3各自独立地为
‑
CH
‑
或
‑
N
‑
；n为0、1、2、3或4；m为0、1、2、3或4；R8为卤素、氰基、羟基、羧基或氨基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自：
‑
COOH、
‑
B(OH)2、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4卤代烷基；R2选自：H、卤素、氰基、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4卤代烷基；或者R1、R2与相连的苯环形成3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5、R6各自独立地选自：氢、卤素、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4卤代烷基、C1
‑
C4卤代烷氧基，或R5、R6与相连的碳形成C3
‑
C5碳环或3
‑
5元杂环；R7选自：卤素、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4卤代烷基、C1
‑
C4卤代烷氧基。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z1为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨玉社，陆征宇，张丹，曹阳芷，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：