克立硼罗的制备方法技术

本发明专利技术涉及克立硼罗的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)在碱试剂存在下，使式II间甲酚与4

【技术实现步骤摘要】
克立硼罗的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种克立硼罗的制备方法，该克立硼罗的化学名为4
‑
[(1,3
‑
二氢
‑1‑
羟基
‑
2,1
‑
苯并氧杂硼杂环戊烷
‑5‑
基)氧基]苯甲腈，本专利技术涉及的合成克立硼罗的新方法呈现一种或多种有益效果。

技术介绍

[0002]克立硼罗，英文名为Crisaborole，化学名为4
‑
[(1,3
‑
二氢
‑1‑
羟基
‑
2,1
‑
苯并氧杂硼杂环戊烷
‑5‑
基)氧基]苯甲腈或者5
‑
(4
‑
氰基苯氧基)
‑
1,3
‑
二氢
‑1‑
羟基
‑
[2,1]‑
苯并氧杂硼杂环戊烷，其分子式为C14H10BNO3，分子量为251.1，其化学结构式如下：
[0003]克立硼罗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备克立硼罗的方法，包括以下步骤：(1)在碱试剂存在下，使式II间甲酚与4
‑
氟苯甲腈发生偶联反应，得到式III中间体：；(2)通过与NBS反应，使式III中间体的苯环4位和苄位同时溴代，得到式IV
‑
B中间体；或者，本步骤分两个阶段进行，先进行苯环4
‑
位溴代，得到中间态的式IV
‑
A化合物后，再进行自由基反应，得到苯环4位和苄位同时溴代的式IV
‑
B中间体：；(3)在碱存在下、在有机钯催化下，使式IV
‑
B中间体与联硼酸频哪醇酯反应，得到式V中间体：；(4)在碱性条件下使式V中间体水解，生成式I所示克立硼罗：。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中，反应溶剂选自：二甲基亚砜、丁醇、丁酮、二甲苯、乙腈、DMF；每1mol间甲酚所用反应溶剂的量为300~400ml；所用的碱试剂是碳酸钾或碳酸钠，间甲酚与碱试剂的用量摩尔比为1:1~3；间甲酚与4
‑
氟苯甲腈的用量摩尔比为1:0.5~3；反应温度为80~140℃；或者，反应时间为5~15小时。3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)是照如下方式进行的：将间甲酚1.15mol、对氟苯甲腈1.15mol、无水碳酸钾2.29mol、DMF 400mL加入反应瓶内，升温至110℃，反应8h，降至室温，加入400mL水萃取，接着加300mL甲基叔丁基醚萃取3次，200mL饱和食盐水洗涤，
减压浓缩干燥，得式III中间体。4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：使式III中间体、NBS、自由基引发剂BPO或AIBN、溶剂加至反应瓶内，在60~85℃温度下反应3~8小时，反应液降温至10~35℃，加入亚磷酸二烷基酯后，滴加碱，搅拌使反应，减压浓缩，得到式IV
‑
B中间体；其中，式III中间体与NBS的用量摩尔比为1:2~3，式III中间体与自由基引发剂的用量摩尔比为1:0.05~0.5，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环或其组合。5.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：将式III中间体、NBS、AIBN、二氧六环加入反应瓶内，升温至60~85℃，反应3~8小时，反应液降温至10~35℃，加入亚磷酸二乙酯，滴加DIPEA，搅拌使反应，减压浓缩，得到式IV
‑
B中间体；或者，步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：将式III中间体956.9mmol、NBS 2.39mol、AIBN 191mmol、二氧六环2000mL加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，反应液降至室温，加入亚磷酸二乙酯478mmol，滴加DIPEA 478mmol，搅拌2h，减压浓缩出二氧六环，加入甲醇800mL，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得式IV
‑
B中间体；或者，步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：将式III中间体956.9mmol、NBS 2.39mol、AIBN 191mmol、四氢呋喃1500mL、乙腈500mL加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，反应液降至室温，加入亚磷酸二乙酯478mmol，滴加DIPEA 478mmol，搅拌2h，减压浓缩出四氢呋喃、乙腈，加入甲醇800mL，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得式IV
‑
B中间体。6.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤(2)是以如下操作的二步溴代方式进行的：(i)将式III中间体、NBS、溶剂加入反应瓶内，在60~85℃温度下反应3~8小时，反应液降至室温，萃取，减压浓缩干燥，得到式IV
‑
A化合物；(ii)将式IV
‑
A化合物、NBS、自由基引发剂BPO或AIBN、溶剂加至反应瓶内，在60~85℃温度下反应1~5小时，降至5~25℃，加入选自如下的亚磷酸二烷基酯后：亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二丙酯，滴加碱三乙胺或N,N
‑
二异丙基乙胺，搅拌使反应，减压浓缩，得到式IV
‑
B中间体；其中，式III中间体与NB...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜立民，王立强，李宗圣，韩杰，
申请(专利权)人：北京元延医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：