手性拆分制备重酒石酸去甲肾上腺素的方法技术

本发明专利技术涉及手性拆分制备重酒石酸去甲肾上腺素的方法，包括如下步骤：将L

【技术实现步骤摘要】
手性拆分制备重酒石酸去甲肾上腺素的方法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种制备重酒石酸去甲肾上腺素原料药的方法，尤其是涉及一种使用手性拆分的方法制备重酒石酸去甲肾上腺素药用原料药。制成的重酒石酸去甲肾上腺素药用原料药符合药典质量标准的要求，并且收率较高，纯度亦很高。

技术介绍

[0002]重酒石酸去甲肾上腺素(Norepinephrine Bitartrate)，系由R
‑
去甲肾上腺素、L
‑
酒石酸和水三者1:1:1构成，分子式C8H11NO3
•
C4H6O6
•
H2O，分子量337.28，化学名为(R)
‑4‑
(2
‑
氨基
‑1‑
羟基乙基)
‑
1,2
‑
苯二酚重酒石酸盐一水合物，其化学结构式如下：
[0003]中国药典记载该重酒石酸去甲肾上腺素原料药按无水物计算，含C8H11NO3
•
C4H6O6
•
H2O不得少于99.0%；该药用原料药为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光和空气易变质；该药用原料药在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。
[0004]收载于多国现行版本的药典中，多个版本的中国药典亦收载了此品种的原料药和小容量注射液，作为一种经典的肾上腺素受体激动药，是一款临床上非常常用的产品。
[0005]有文献记载，重酒石酸去甲肾上腺素是以消旋去甲肾上腺素(即S
>‑
去甲肾上腺素和R
‑
去甲肾上腺素的1：1混合物)作为起始原料通过酒石酸拆分制得。
[0006]梁大伟文献(梁大伟，等，(
‑
)
‑
重酒石酸去甲肾上腺素的合成研究，化工技术与开发，2014，43(08)：11)记载，以氯乙酰儿茶酚为原料，依次经过氨化、催化氢化，得到消旋去甲肾上腺素，接着使用L
‑
酒石酸进行拆分，成功合成(
‑
)
‑
重酒石酸去甲肾上腺素。该文献对投料顺序、反应时间、反应温度及手性拆分条件进行了研究，结果发现以10%的氨水乙醇溶液与Pd/C催化下3.0MPa氢气压力为较好的制备去甲肾上腺素的反应条件，通过L
‑
酒石酸在5~10℃的条件下结晶拆分与2次精制，即可获得高产率和纯度的(
‑
)
‑
重酒石酸去甲肾上腺素。该文献详细的拆分操作如下：向反应瓶中依次加入10mL水和5.0g的L
‑
酒石酸，搅拌升温至60℃，待固体全部溶解后，加入5.0g的(
±
)
‑
去甲肾上腺素，维持60℃搅拌反应30min，然后冷却至30℃，向其中加10mg的(
‑
)
‑
重酒石酸去甲肾上腺素晶种，搅拌至有少量固体出现，停止搅拌，缓慢降温至5℃，让体系自然结晶10h。然后抽滤，滤饼用适量乙醇洗涤，真空干燥得粗品，将其再次按照上述方法精制一次即可得到最终产品(
‑
)
‑
重酒石酸去甲肾上腺素0.4g。可见，该文献显示在最后的拆分工作中，摩尔收率仅为4%，如此极低收率的方法在工业上是不可接受的。
[0007]CN115073312A(申请号202210831097.5，现代哈森)公开了一种重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法，包括：1)惰性气体保护下，邻苯二酚与N
‑
苄基甘氨酸或N,N
‑
二苄基甘氨酸在辅助试剂作用下在反应溶剂中进行缩合反应得到N
‑
苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐或N,N
‑
二苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐；2)在惰性气氛和纯化水存在条件下，N
‑
苄基去甲肾上腺素酮或N,N
‑
二苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐催化氢化并脱保护基得到消旋去甲肾上腺素；3)拆分：在氮气保护下，向500ml反应瓶中加入消旋去甲肾上腺素、L
‑
酒石酸和纯化水，升温50~55℃搅拌溶解；加入活性炭，脱色30min；趁热过滤，滤液在氮气保护下缓慢降温至0~5℃，搅拌析出大量固体后，再继续搅拌4~6h；过滤，得滤饼和重酒石酸去甲肾上腺素母液，用无水乙醇洗涤滤饼，得重酒石酸去甲肾上腺素拆分物湿品；在氮气保护下，向250ml反应瓶中，加入重酒石酸去甲肾上腺素拆分物湿品和纯化水，升温50~55℃搅拌溶解；加入活性炭，脱色30min；趁热过滤，滤液在氮气保护下缓慢降温至0~5℃，搅拌析出固体后，再继续搅拌4~6h；过滤，得滤饼和重酒石酸去甲肾上腺素母液，用无水乙醇洗涤滤饼；得重酒石酸去甲肾上腺素湿品，40~45℃真空干燥4~5h，得重酒石酸去甲肾上腺素纯品。然而，本专利技术人发现使用此方法所得R
‑
去甲肾上腺素的收率仅为22%，水对酒石酸肾上腺素溶解性非常好，溶剂使用量大，收率低，物料粘稠，搅拌困难，不易放大。
[0008]CN112225665A(申请号202011174131.3，亿帆)公开了一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法，包括以下步骤：S1、以氯乙酰基儿茶酚为起始原料，与二苄胺在反应溶剂中进行偶联反应得到2
‑
(二苯甲基氨基)
‑3’
,4
’
二羟基苯乙酮盐酸；S2、2
‑
(二苯甲基氨基)
‑3’
,4
’
二羟基苯乙酮盐酸盐经加氢催化在溶剂中还原得到外消旋去甲肾上腺素；S3、外消旋去甲肾上腺素在醇水溶液中经D
‑
酒石酸拆分得到L
‑
去甲肾上腺素D
‑
酒石酸盐；S4、L
‑
去甲肾上腺素D
‑
酒石酸盐在水中经碱中和得到L
‑
去甲肾上腺素；据信专利技术的制备方法相较于现有的制备方法，使用易得的起始物料，确保合成路线重现性好，单元操作简单，经济核算，各步反应易于纯化，质量可控，反应收率有较大提高。然而，显而易见的是，该文献使用D酒石酸拆分，需要解离置换为L酒石酸，步骤繁琐。
[0009]因此，本领域技术人员仍然期待有简单易行高收率来制备高纯度重酒石酸去甲肾上腺素药用原料药的方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种制备重酒石酸去甲肾上腺素药用原料药的方法，期待该方法呈现简单易行、收率高、产物高纯度等一个或者多个方面的有益效果。已经发现，通过使用本专利技术方法获得了至少一个上述有益效果。
[0011]为此，本专利技术提供了一种制备重酒石酸去甲肾上腺素的方法，包括如下步骤：(1)将L
‑
酒石酸和消旋去甲肾上腺素溶解于水中，在温热条件下反应，过滤，向滤液中滴加低级醇，继续保温搅拌适时；(2)使反应液降温至室温，继续保温搅拌适时，过滤，向母液中加入低级醇，然后加入重酒石酸去甲肾上腺素晶种使分散，降温至0~本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备重酒石酸去甲肾上腺素的方法，包括如下步骤：(1)将L
‑
酒石酸、硫代硫酸钠和消旋去甲肾上腺素溶解于水和二甲亚砜中，在温热条件下反应，过滤，向滤液中滴加低级醇，继续保温搅拌适时；所述低级醇是甲醇与乙醇以体积比1.5~2.5：1的混合液；(2)使反应液降温至室温，继续保温搅拌适时，过滤，向母液中加入低级醇，然后加入重酒石酸去甲肾上腺素晶种使分散，降温至0~10℃，保温静置，过滤，将滤饼干燥，为重酒石酸去甲肾上腺素粗品；(3)在氮气保护下，将重酒石酸去甲肾上腺素粗品加入到水中，在温热条件下搅拌使溶解，加入活性炭，脱色，过滤；(4)在氮气保护下缓慢向滤液中加入低级醇，保温搅拌适时，降温至0~15℃，保温搅拌适时，过滤，滤饼用低级醇洗涤，干燥，得重酒石酸去甲肾上腺素。2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，L
‑
酒石酸与消旋去甲肾上腺素的摩尔比为1~1.1：1。3.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，消旋去甲肾上腺素与硫代硫酸钠的摩尔比为108~163：1。4.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，二甲亚砜量是水的15~25%(v/v)。5.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，每1mol消旋去甲肾上腺素投加入的水的量为0.4L~1L；所述温热条件是30~40℃温度。6.根据权利要求1的方法，步骤(1)是按照如下操作进行的：将L
‑
酒石酸6.7~7.2mol、硫代硫酸钠0.04~0.06mol加入到2.5~6L水中使溶解，加入0.55~1L二甲亚砜，于30~40℃搅拌下加入消旋去甲肾上腺素6.5mol，搅拌0.5h，过滤，滤液于35~40℃保温滴加甲醇与乙醇以体积比1.5~2.5：1的比例的混合溶液，加毕，保温搅拌1h。7.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)是按照如下操作进行的：使反应液降温至25
±
3℃保温搅拌1~2h，过滤，母液加入乙醇2L~4L，加入重酒石酸去甲肾上腺素晶种1~3g，降温至5
±
3℃保温3~5小时，滤饼用甲醇0.6~1L洗涤，40℃真空干燥1~3h，得重酒石酸去甲肾上腺素粗品。8.根据权利要求1的方法，步骤(3)是按照如下操作进行的：在氮气保护下，将重酒石酸去甲肾上腺素粗品加入到1.5~2.5L水中，升温至35~40℃搅拌溶解；加入活性炭15g，脱色30min，过滤。9.根据权利要求1的方法，步骤(4)是按照如下操作进行的：在氮气保护下缓慢向滤液中加入低级醇乙醇或甲醇10~14L，保温搅拌1h，然后降温至0~15℃，搅拌3h，过滤，滤饼用无水乙醇或甲醇0.5L洗涤，得重酒石酸去甲肾上腺素湿品，于40~45℃真空干燥4~5h。10.根据权利要求1的方法，其是按照如下操作进行的：(1)将L
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酒石酸6.7mol、硫代硫酸钠0.05mol加入到2.75L水中使溶解，加入0.55L二甲亚砜，于30~40℃搅拌下加入消旋去甲肾上腺素6.5mol，搅拌0.5h，过滤，滤液于35~40℃持续1h保温滴加甲醇8L与乙醇4L的混合溶液，加毕，保温搅拌1h；(2)使反应降温至25
±
3℃，保温搅拌2h，过滤，母液加入乙醇2L，加入重酒石酸去甲肾上腺素晶种2g，降温至5
±
3℃，保温4小时，滤饼用甲醇0.8L洗涤，40℃真空干燥2h，得重酒石酸去甲肾上腺素粗品；
(3)在氮气保护下，将上述重酒石酸去甲肾上腺素粗品加入到2L水中，升温至35~40...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩杰，苏庆斌，王立强，李宗圣，
申请(专利权)人：北京元延医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：