【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症疗法的含有多个可裂解前体药物的纳米颗粒
[0001]相关申请
[0002]当前所公开的主题要求2020年8月21日提交的美国临时专利申请序列号63/068,800的权益，其公开内容通过引证以其全部并入本文。
[0003]政府利益的声明
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院提供的经费CA223184和CA216436的政府支持下进行的。政府对本专利技术具有一定权利。
[0005]当前所公开的主题提供了包含通过可裂解碳酸酯或氨基甲酸酯接头结合至一价脂质部分的一价药物部分(drugmoiety)的前体药物(prodrug，前药)(例如，化疗剂的前体药物)。前体药物可以靶向低密度脂蛋白受体(LDLR)。当前所公开的主题还提供了包含前体药物的纳米颗粒。纳米颗粒可以是核壳纳米颗粒，该核壳纳米颗粒包含，例如，(i)含有包含一价脂质部分和可裂解碳酸酯或氨基甲酸酯接头的前体药物的脂质涂层，和(ii)纳米级配位聚合物(NCP)纳米颗粒核，该纳米颗粒核本身可以任选地包含一种或多种化疗剂或其类似物或其前体药物。前体药物和纳米颗粒可以用于治疗癌症。在一些实施方式中，当前所公开的主题的基于纳米颗粒的组合物可以通过组合多种癌症中的多种治疗方式来提供增强的抗癌效果。
[0006]缩写
[0007]℃＝摄氏度
[0008]％＝百分比
[0009]μg＝微克
[0010]μl或μL＝微升
[0011]μM＝微摩尔
[0012]5‑
FU＝5
‑
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含式D
‑
BL
‑
L的结构的前体药物，其中D是一价药物部分，任选地，其中，D是抗癌药物化合物的一价衍生物，进一步任选地，其中，D是选自由以下组成的组的药物化合物的一价衍生物：依托泊苷(ET)、鬼臼毒素(PPX)、紫杉醇(PTX)、多西他赛(DTX)、双氢青蒿素(DHA)、喜树碱(CPT)、7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱(SN38)、拓扑替康、多柔比星、表柔比星、伊达比星、长春新碱、米托蒽醌、青蒿琥酯、卡培他滨、奥曲肽、亮丙瑞林、以及戈舍瑞林；L是一价脂质部分；并且BL是二价接头，其中，D通过碳酸酯基或氨基甲酸酯基直接连接至BL，并且其中，BL包含缩醛基和取代的氧基苄氧基中的至少一种，其中，所述缩醛基具有以下式中的一个的结构：其中：n是0至4的整数，任选地，其中，n是0；R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、以及取代的芳基，每个R3独立地选自由以下组成的组：烷基、芳烷基、芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、羟基、酰基、羧酸酯、磷酸酯、硝基、
‑
N3、B(OH)2、以及氰基；并且其中，所述缩醛基的氧原子直接连接至碳酸酯基或氨基甲酸酯基的碳原子；并且其中，所述取代的氧基苄氧基具有以下式的结构：其中，R
’
选自由以下组成的组：硝基、N3、以及
‑
B(OH)2，并且其中，连接至所述氧基苄氧基的苄基碳的氧原子直接连接至碳酸酯基或氨基甲酸酯基的碳原子。2.根据权利要求1所述的前体药物，其中，L是胆固醇、油酸、溶血脂质、或磷酸胆碱的一价衍生物。3.根据权利要求1或权利要求2所述的前体药物，其中，所述前体药物包含以下式中的
一个的结构：一个的结构：一个的结构：以及4.根据权利要求1或权利要求2所述的前体药物，其中，BL包含具有以下式的结构的缩醛基：其中，R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、以及取代的芳基；任选地，其中，R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、甲基、以及苯基；进一步任选地，其中，R1和R2两者均为H。5.根据权利要求4所述的前体药物，其中，L是油酸部分，并且其中，L和BL一起具有以下
结构：6.根据权利要求4所述的前体药物，其中，L是胆固醇衍生物，并且其中，L和BL一起具有以下结构：7.根据权利要求6所述的前体药物，其中，所述前体药物选自由以下组成的组：
、以及
8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的前体药物，其中，所述前体药物结合至低密度脂蛋白(LDL)并且通过LDL受体介导的内吞被主动运输至肿瘤，任选地，其中，所述前体药物对LDL的结合常数K
a
是所述前体药物对白蛋白的K
a
的至少约1000倍，进一步任选地，其中，所述前体药物对LDL的K
a
是所述前体药物对白蛋白的K
a
的至少约2000倍。9.一种纳米颗粒，包含：(a)包含金属有机基体材料的核，任选地，其中，所述金属有机基体材料包括配位聚合物；和(b)覆盖所述核的表面的至少一部分的涂层，其中，所述涂层包括脂质层或脂质双层，并且其中，所述涂层包含一种或多种权利要求1
‑
8中任一项所述的前体药物。10.根据权利要求9所述的纳米颗粒，其中，所述金属有机基体材料包括纳米级配位聚合物，所述纳米级配位聚合物包括金属二磷酸酯，所述金属二磷酸酯包含多价金属离子和二磷酸酯，任选地，其中，所述多价金属离子选自由以下组成的组：Ca
2+
、Mg
2+
、Mn
2+
、Zn
2+
、以及它们的组合。11.根据权利要求10所述的纳米颗粒，其中，所述二磷酸酯包括抗癌剂的前体药物，任选地，其中，所述二磷酸酯包括顺铂、卡铂或奥沙利铂的前体药物，进一步任选地，其中，所述二磷酸酯是顺式,顺式
‑
反式
‑
[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]或顺式,反式
‑
[Pt(dach)(草酸根)(OH)2]的二磷酸酯。12.根据权利要求9
‑
11中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述核包含包埋的抗癌剂，任选地为包埋的亲水性抗癌剂，进一步任选地，其中，所述包埋的抗癌剂是吉西他滨单磷酸酯(GMP)。13.根据权利要求9
‑
12中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述核包含至少两种抗癌剂，任选地，其中，所述至少两种抗癌剂包括：第一抗癌剂，其中，所述第一抗癌剂为顺铂、卡铂或奥沙利铂的前体药物，进一步任选地为顺铂、卡铂或奥沙利铂的二磷酸酯；和第二抗癌剂，其中，所述第二抗癌剂是包埋的亲水性抗癌剂。14.根据权利要求9
‑
11中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒的核包含金属二磷酸酯配位聚合物，所述金属二磷酸酯配位聚合物包含：多价金属离子，任选地为Zn
2+
；和二磷酸酯，其中，所述二磷酸酯是具有结构Pt(dach)(草酸根)(双磷酰胺酸)的奥沙利铂前体药物；并且其中，所述涂层是包含具有以下结构的前体药物的脂质双层：
15.根据权利要求14所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒的核还包含包埋在所述纳米颗粒的核中的GMP。16.根据权利要求9
‑
15中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述涂层包括脂质双层，所述脂质双层包含阳离子脂质和/或官能化脂质，其中，所述官能化脂质是用可以键合至核酸的基团官能化的脂质，并且其中，至少一种核酸共价键合至所述官能化脂质或通过静电相互作用连接至所述阳离子脂质，任选地，其中，所述脂质双层包含混合...
【专利技术属性】
技术研发人员：林文斌，江晓闽，韩文博，冯轩宇，
申请(专利权)人：芝加哥大学，
类型：发明
国别省市：
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