一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法技术

本发明专利技术涉及艾地骨化醇杂质合成技术领域，具体为一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法，以Vitamin D2为合成方法的起始原料合成得到去手性化的中间产物IP

【技术实现步骤摘要】
一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法


[0001]本专利技术涉及艾地骨化醇杂质合成
，具体为一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法。

技术介绍

[0002]专利技术专利号CN114656384 A公开了一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法，其在
技术介绍
中记载了采用汇聚法制备艾地骨化醇20S异构体的合成步骤，本专利技术的目标是合成艾地骨化醇20S异构体CD环中间体，其化学结构式如图8所示。

技术实现思路

[0003]为了实现本专利技术的技术目标，提供如下技术方案：一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：步骤1，以Vitamin D2为合成方法的起始原料合成得到去手性化的中间产物IP
‑Ⅲ
；步骤2，中间产物IP
‑Ⅲ
通过烯基官能团与烷基溴发生偶联反应、并且在手性配体的作用下生成以20S构型为主、同时含有20R构型的中间产物IP
‑Ⅳ
；步骤3，制备并且利用含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP
MMA
‑
EI41
从中间产物IP
‑Ⅳ
中富集分离出中间产物IP
‑Ⅳ‑
20S构型，以此合成本专利技术的目标产物TP。
[0004]优选的，所述步骤2，偶联反应以锌粉和六水合氯化镍为共同催化剂、在吡啶溶剂中发生。
[0005]优选的，所述步骤2，手性配体优选为(R)
‑2‑
甲基
‑
CBS
‑
恶唑硼烷。
[0006]优选的，所述聚合物MIP
MMA
‑
EI41
的制备方法如下：步骤1，以甲基丙烯酸为功能单体、以艾地骨化醇杂质41为模板分子，两者通过氢键作用自组装形成聚合单体M
MMA
‑
EI41
；步骤2，聚合单体M
MMA
‑
EI41
与二乙烯基苯在偶氮二异丁腈引发剂的作用下发生聚合反应，聚合产物采用混合溶剂洗脱，得到含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP
MMA
‑
EI41
。
[0007]优选的，所述步骤2，混合溶剂由9体积份甲醇和1体积份乙酸组成。
[0008]优选的，所述聚合物MIP
MMA
‑
EI41
能够在提纯艾地骨化醇杂质41的工艺中应用。
[0009]优选的，所述步骤3，聚合物MIP
MMA
‑
EI41
从中间产物IP
‑Ⅳ
中富集分离出中间产物IP
‑Ⅳ‑
20S构型的具体方法如下：把由20S构型和20R构型组成的有机相溶解在混合溶剂中，加入聚合物MIP
MMA
‑
EI41
，震荡吸附，取出聚合物MIP
MMA
‑
EI41
，洗脱聚合物MIP
MMA
‑
EI41
，震荡解吸，过滤、减压浓缩，得到中间产物IP
‑Ⅳ‑
20S构型。
[0010]优选的，所述混合溶剂的体积组成为5%氯仿/20%乙腈/70%甲醇/5%水。
[0011]与现有技术相比，本专利技术具备以下有益的技术效果：
本专利技术一方面设计合成一种含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP
MMA
‑
EI41
，其能够特异性选择吸附艾地骨化醇杂质41；另一方面，以VitaminD2为合成方法的起始原料合成得到去手性化的中间产物IP
‑Ⅲ
，其贫电子烯键官能团与烷基溴发生C(sp3)
‑
C(sp3)偶联反应、并且在手性配体的作用下生成以20S构型为主、同时含有20R构型的中间产物IP
‑Ⅳ
；利用含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP
MMA
‑
EI41
从中间产物IP
‑Ⅳ
中富集分离出中间产物IP
‑Ⅳ‑
20S构型，进而合成本专利技术的目标产物TP；本专利技术提供了一种合成艾地骨化醇20S异构体CD环中间体的新的技术路线，并且提供了一种用于制备和提纯中间产物IP
‑Ⅳ‑
20S构型的工艺方法。
附图说明
[0012]图1为艾地骨化醇杂质41的化学结构式；图2为功能单体(甲基丙烯酸)与模板分子(艾地骨化醇杂质41)通过氢键作用自组装形成聚合单体M
MMA
‑
EI41
的化学结构式；图3为本专利技术所合成中间产物IP
‑Ⅰ
的化学结构式；图4为本专利技术所合成中间产物IP
‑Ⅱ
的化学结构式；图5为本专利技术所合成中间产物IP
‑Ⅲ
的化学结构式；图6为本专利技术所合成中间产物IP
‑Ⅳ‑
20S构型(即艾地骨化醇杂质41)的化学结构式；图7为本专利技术所合成中间产物IP
‑Ⅳ‑
20R构型(即艾地骨化醇CD
‑
2)的化学结构式；图8为本专利技术所合成目标产物TP(即艾地骨化醇20S异构体CD环中间体)的化学结构式；图9为CD二醇的化学结构式。
具体实施方式
[0013]实施例1
‑
1：制备含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP
MMA
‑
EI41
：把1.128g艾地骨化醇杂质41(其化学结构式如图1所示)溶解在10mL氯仿中，向氯仿溶液中加入688mg甲基丙烯酸，超声分散5min、室温下磁力搅拌1h，得到聚合单体M
MMA
‑
EI41
(其化学结构式如图2所示)，之后向氯仿溶液中加入5.859g二乙烯基苯和0.15g偶氮二异丁腈，振荡0.5h、通氮气0.5h，置于60℃的真空条件下聚合反应5h，把得到的聚合产物过400目筛，采用由9体积份甲醇和1体积份乙酸组成的混合溶剂洗脱艾地骨化醇杂质41分子，直至洗液中检测不出艾地骨化醇杂质41分子，在40℃下真空干燥至恒重，得到含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP
MMA
‑
EI41
。
[0014]实施例1
‑
2：制备不含有分子印迹的聚合物NIP
MMA
：把688mg甲基丙烯酸、5.859g二乙烯基苯和0.15g偶氮二异丁腈溶解在10mL氯仿中，振荡0.5h、通氮气0.5h，置于60℃的真空条件下聚合反应5h，把得到的聚合产物过400目筛，在40℃下真空干燥至恒重，得到不含有分子印迹的聚合物NIP
MMA
。
[0015]实施例1
‑
3：为了测定含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP
MMA
‑
EI41
与不含有分子印迹的聚合物NIP
MMA...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：步骤1，以Vitamin D2为合成方法的起始原料合成得到去手性化的中间产物IP
‑Ⅲ
；步骤2，中间产物IP
‑Ⅲ
通过烯基官能团与烷基溴发生偶联反应、并且在手性配体的作用下生成以20S构型为主、同时含有20R构型的中间产物IP
‑Ⅳ
；步骤3，制备并且利用含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP
MMA
‑
EI41
从中间产物IP
‑Ⅳ
中富集分离出中间产物IP
‑Ⅳ‑
20S构型，以此合成本发明的目标产物TP。2.根据权利要求1所述的一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法，其特征在于，所述步骤2，偶联反应以锌粉和六水合氯化镍为共同催化剂、在吡啶溶剂中发生。3.根据权利要求1所述的一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法，其特征在于，所述步骤2，手性配体优选为(R)
‑2‑
甲基
‑
CBS
‑
恶唑硼烷。4.根据权利要求1所述的一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法，其特征在于，所述聚合物MIP
MMA
‑
EI41
的制备方法如下：步骤1，以甲基丙烯酸为功能单体、以艾地骨化醇杂质41为模板分子，两者通过氢键作用自组装形成聚合单体M
MMA
‑
EI41
；步骤2，聚合单体M
MMA
‑
E...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦超勇，邱传龙，马庆童，陈阳生，刘振玉，王明刚，臧云龙，孙桂玉，刘晓霞，王清亭，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：