一种索托拉西布关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种索托拉西布关键中间体的制备方法，以乙酰乙酸乙酯为原料，先和异丁酰氯生成异丁酰乙酸乙酯，再经过取代，成环，氨解，Hofmann重排制得目标产物2

【技术实现步骤摘要】
一种索托拉西布关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体地说是一种抗癌药物索托拉西布关键中间体2
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异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶是制备Lumakras(Sotorasib)的关键中间体。Lumakras(Sotorasib)索托拉西布，前称AMG 510，是一种小分子，旨在与KRAS G12C结合，将蛋白质锁定在非活性状态，防止其发送驱动不受控制的细胞生长的信号。该药物的靶向方法不会影响未突变的KRAS蛋白。2021年05月28日，安进(AMGEN)宣布美国FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂Lumakras(Sotorasib)上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
[0003]文献报道的2
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异丙基
‑3‑
氨基<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种索托拉西布关键中间体的制备方法，其特征在于：以乙酰乙酸乙酯为原料，先和异丁酰氯生成异丁酰乙酸乙酯，再经过取代，成环，氨解，Hofmann重排制得目标产物2
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异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶。2.根据权利要求1所述索托拉西布关键中间体的制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)在反应瓶中加入乙酰乙酸乙酯，再加入甲苯、乙醇镁，升温反应1小时，最后滴加异丁酰氯，再反应2～6小时，经后处理得到产物异丁酰乙酸乙酯；(2)在反应瓶中加入异丁酰乙酸乙酯、丙酮、L
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脯氨酸，升温反应，保温2～6小时，检测原料反应完全后，经后处理得到2
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异丁酰基
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甲基
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丁烯腈；(3)在反应瓶中加入2
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异丁酰基
‑3‑
甲基
‑2‑
丁烯腈，加入乙醇、DMF
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DMA，升温反应2小时，检测原料反应完毕后，再加入乙酸铵，加入氨水，升温回流2～8小时，检测中间体消失后，蒸干乙醇，加入水和二氯甲烷，二氯甲烷用饱和氯化钠洗涤，干燥后，旋干，最后得到产品2
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异丙基
‑4‑
甲基烟酸乙酯；(4)在反应瓶中加入2
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异丙基
‑4‑
甲基烟酸乙酯、乙醇、氨水，升温反应过夜，经后处理后得到2
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异丙基
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甲基烟酰胺；(5)在反应瓶中加入水、氢氧化钾，加入2
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异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺，搅拌下滴加溴素，检测中控原料消失后，升温反应2～4小时，检测原料和中间态消失，经后处理后得到2
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异丙基
‑3‑
氨基
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甲基吡啶。3.根据权利要求2所述索托拉西布关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，乙酰乙酸乙酯、异丁酰氯、乙醇镁物质的量之比为1：1～1.5：1～2，反应温度为60～80℃；步骤(1)中后处理操作为：滴加盐酸淬灭反应，有机相加入氨水，1～10℃搅拌1小时，分出有机相，用醋酸调节pH＝7，搅拌1小时，分出有机相，蒸出甲苯，精馏。4.根据权利要求2所述索托拉西布关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，异丁酰乙酸乙酯、L
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脯氨酸物质的量之比为1：0.1～2，反应温度为30℃～回流；步骤(2)中后处理操作为：降温，加入盐酸调节pH＝3～4，过滤，有机相旋蒸得到产品，直接进行下一步骤。5.根据权利要求2所述索托拉西布关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，2
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异丁酰基
‑3‑
甲基
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丁烯腈、DMF
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DMA、乙酸铵、氨水物质的量之比为1：1～3：0.1～2：1～3，反应温度为30℃～回流。6.根据权利要求2所述索托拉西布关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，2
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异丙基
‑4‑
甲基烟酸乙酯、氨水物质的量之比为1：1～15，反应温度为20～50...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨勇，沈超，郑磊，王栋，
申请(专利权)人：浙江科聚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：