一种林扎戈利的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种林扎戈利的制备方法，以2,3

【技术实现步骤摘要】
一种林扎戈利的制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体地说是一种林扎戈利的制备方法。

技术介绍

[0002]林扎戈利是选择性的GnRH抑制剂，化学名为3
‑
(5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苯基)甲氧基)
‑2‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
羧酸，具有治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位症和子宫腺肌病的用途。
[0003]专利JP6268093公开了一种林扎戈利的制备方法，其合成路线如下：
[0004][0005]上述工艺反应步骤多、路线长、收率低(总收率仅为37％)，工业化生产成本较高，因此，开发更易工业化的合成工艺是十分有必要的。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术的缺点和不足，本专利技术提供了一种新的合成工艺，以2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苯甲醛为原料，制备得到2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基甲苯衍生物；然后再与4
‑
氟
‑
2甲氧基苯酚衍生物对接，进一步制备得到目标化合物，不仅大大提高了收率，而且操作更简便，易于工业化生产。
[0007]本专利技术所采取的技术方案为：
[0008]一种林扎戈利的制备方法，包括下述步骤：
[0009](1)以2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苯甲醛为原料制备得到2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄醇；
[0010](2)2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄醇进一步反应得到结构式如(I)所示的2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基甲苯衍生物；
[0011][0012]其中，X为Cl、Br、OTs、OMs中的一种；
[0013](3)将2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基甲苯衍生物与结构式如(II)所示的4
‑
氟
‑
2甲氧基苯酚衍生物在碱性条件下反应制备得到结构式如(III)所示的化合物A；
[0014][0015]其中，R1为O或H，R2为O、H、Boc、Cbz中的一种；
[0016](4)化合物A经反应(反应类型可以是还原反应，也可以是脱保护反应)得到5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
氟
‑4‑
甲氧基苯胺；
[0017](5)5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
氟
‑4‑
甲氧基苯胺与4
‑
((苯氧酰基)胺基)噻吩
‑
2,3
‑
二羧酸二甲酯反应制备得到4
‑
(3
‑
(5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基)氧基)
‑
2氟
‑4‑
甲氧基苯基)尿)噻吩
‑
2,3
‑
二羧酸二乙酯；
[0018](6)4
‑
(3
‑
(5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基)氧基)
‑
2氟
‑4‑
甲氧基苯基)尿)噻吩
‑
2,3
‑
二羧酸二乙酯进一步反应制备得到3
‑
(5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧苄基)氧基)
‑2‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩[3,4
‑
d]嘧啶
‑
5羧酸，即林扎戈利。
[0019]本专利技术的合成路线如下：
[0020][0021]作为优选，R1、R2的组合为下述之一：R1＝R2＝O，R1＝R2＝H，R1＝H、R2＝Boc，R1＝H、R2＝Cbz。
[0022]步骤(3)用到的4
‑
氟
‑
2甲氧基苯酚衍生物，R1＝R2＝O时，为4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯酚；当R1＝R2＝H时，为4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
胺基苯酚；当R1＝H、R2＝Boc(叔丁氧羰基)时，为4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
(叔丁氧酰基胺基)
‑
苯酚；当R1＝H、R2＝Cbz(苄氧羰基)时，为4
‑
氟
‑2‑
甲
氧基
‑5‑
(苄氧酰基胺基)
‑
苯酚。
[0023]步骤(3)中的2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基甲苯衍生物，当X＝Cl时，为2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄氯；当X＝Br时，为2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄溴；当X＝OTs时，为2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基对甲苯磺酸酯；当X＝OMs时，为甲磺酰
‑
2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基甲磺酸酯。
[0024]作为优选，步骤(3)中所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯中的任一种或二种以上任意组合。本专利技术采用的碱并不限于以上无机碱，优选氢氧化钠。
[0025]作为优选，步骤(3)中采用的溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮、甲苯中的任一种或二种以上任意组合。本专利技术采用的溶剂并不限定于以上溶剂，优选N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0026]作为优选，所述的林扎戈利的制备方法，具体包括下述步骤：
[0027](1)2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄醇的制备
[0028]在三口烧瓶中加入2,3
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种林扎戈利的制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)以2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苯甲醛为原料制备得到2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄醇；(2)2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄醇进一步反应得到结构式如(I)所示的2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基甲苯衍生物；其中，X为Cl、Br、OTs、OMs中的一种；(3)将2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基甲苯衍生物与结构式如(II)所示的4
‑
氟
‑
2甲氧基苯酚衍生物在碱性条件下反应制备得到结构式如(III)所示的化合物A；其中，R1为O或H，R2为O、H、Boc、Cbz中的一种；(4)化合物A经反应得到5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
氟
‑4‑
甲氧基苯胺；(5)5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
氟
‑4‑
甲氧基苯胺与4
‑
((苯氧酰基)胺基)噻吩
‑
2,3
‑
二羧酸二甲酯反应制备得到4
‑
(3
‑
(5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基)氧基)
‑
2氟
‑4‑
甲氧基苯基)尿)噻吩
‑
2,3
‑
二羧酸二乙酯；(6)4
‑
(3
‑
(5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基)氧基)
‑
2氟
‑4‑
甲氧基苯基)尿)噻吩
‑
2,3
‑
二羧酸二乙酯进一步反应制备得到3
‑
(5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧苄基)氧基)
‑2‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩[3,4
‑
d]嘧啶
‑
5羧酸，即林扎戈利。2.根据权利要求1所述的林扎戈利的制备方法，其特征在于：R1、R2的组合为下述之一：R1＝R2＝O，R1＝R2＝H，R1＝H、R2＝Boc，R1＝H、R2＝Cbz。3.根据权利要求1所述的林扎戈利的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯中的任一种或二种以上任意组合。4.根据权利要求1所述的林扎戈利的制备方法，其特征在于：步骤(3)中采用的溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮、甲苯中的任一种或二种以上任意组合。5.根据权利要求1所述的林扎戈利的制备方法，其特征在于具体包括下述步骤：(1)2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄醇的制备在三口烧瓶中加入2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苯甲醛17.2g，172mL甲醇，室温下加入硼氢化钠7.6g，室温搅拌反应4～5小时，用饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，得到2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄醇16.7g，收率96.0％；(2)2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄氯的制备在三口烧瓶中加入100mL二氯亚砜，0℃将2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄醇16.7g加入到二氯亚砜中，加热回流6～8小时，浓缩掉多余的二氯亚砜，二氯甲烷溶解浓缩物，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄氯18.0g，收率
97.5％；(3)(5
‑
((2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备在三口烧瓶中加入DMF 180mL，2,3
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：余康乐，李强强，沈超，王栋，
申请(专利权)人：浙江科聚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：