用于调节剪接的化合物和方法技术

本披露的特征在于尤其调节核酸剪接，例如前mRNA的剪接的化合物和相关组合物及其使用方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节剪接的化合物和方法
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求于2020年4月8日提交的美国申请号63/007,327、2020年6月25日提交的美国申请号63/043,920、2020年8月31日提交的美国申请号63/072,873、和2020年12月16日提交的美国申请号63/126,493的优先权。前述申请中的每一个的披露内容通过引用以其全文并入本文。

技术介绍

[0003]可变剪接是高等真核生物中蛋白质多样性的主要来源，并且经常以组织特异性或发育阶段特异性的方式进行调节。前mRNA中与疾病相关的可变剪接模式通常映射到剪接位点信号或序列基序和调节剪接因子的变化(Faustino和Cooper(2003),Genes Dev[基因与发育]17(4):419
‑
37)。目前调节RNA表达的疗法包括寡核苷酸靶向和基因疗法；然而，这些方式中的每一种都呈现出如目前所呈现的独特挑战。因此，需要新技术来调节RNA表达，包括开发靶向剪接的小分子化合物。

技术实现思路

[0004]本披露的特征在于尤其调节核酸剪接，例如前本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中：A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1和L2各自独立地不存在，是C1‑
C6‑
亚烷基、C1‑
C6‑
杂亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R3)
‑
、
‑
N(R3)C(O)
‑
、或
‑
C(O)N(R3)
‑
，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R4取代；X是N或C；Y是N、N(R
5a
)、C(R
5b
)或C(R
5b
)(R
5c
)，其中包含X和Y的环中代表键的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；Z是N或C(R6)；每个R1独立地是氢、C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
芳基、C1‑
C6亚烯基
‑
芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
NO2、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OR
D
或
‑
S(O)
x
R
D
，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3
‑
7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；R2不存在，是氢或C1‑
C6‑
烷基；每个R3独立地是氢、C1‑
C6‑
烷基或C1‑
C6‑
卤代烷基；每个R4独立地是C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
或
‑
C(O)OR
D
；R
5a
是氢、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基；R
5b
和R
5c
中的每个独立地是氢、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、卤代或
‑
OR
A
；R6是氢、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基或卤代；每个R7独立地是C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
NO2、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OR
D
或
‑
S(O)
x
R
D
，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R8取代；每个R8独立地是C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或
‑
OR
A
；每个R
A
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
杂芳基、
‑
C(O)R
D
或
‑
S(O)
x
R
D
；每个R
B
和R
C
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、环烷基、杂环基、
‑
OR
A
；或R
B
和R
C
与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R9取代的3
‑
7元杂环基环；每个R
D
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C1‑
C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
芳基或C1‑
C6亚烷基
‑
杂芳基；
每个R9独立地是C1‑
C6‑
烷基或卤代；并且x是0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中A是杂环基或杂芳基。3.如权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，其中A是含氮杂环基或含氮杂芳基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中A选自3中任一项所述的化合物，其中A选自其中R1如权利要求1所述。5.如权利要求4所述的化合物，其中A选自5.如权利要求4所述的化合物，其中A选自6.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中A选自其中R1如权利要求1所述。7.如权利要求6所述的化合物，其中A选自7.如权利要求6所述的化合物，其中A选自8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中B是杂芳基或杂环基。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中B是含氮杂芳基或含氮杂环基。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中B选自其中R1如权利要求1所述。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中B选自
12.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中B选自、9中任一项所述的化合物，其中B选自、其中R1如权利要求1所述。13.如权利要求12所述的化合物，其中B选自13.如权利要求12所述的化合物，其中B选自14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1和L2中的每个独立地不存在或是C1‑
C6‑
杂亚烷基(例如，
‑
N(CH3)
‑
)。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1和L2中的每个不存在。16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是N。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中X是C。18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是N(R
5a
)或C(R
5b
)。19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是N。20.如权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中Z是CH。21.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中X是C，Y是N(R
5a
)，并且Z是N。22.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中X是N，Y是C(R
5b
)，并且Z是N。23.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中X是N，Y是C(R
5b
)，并且Z是C(R6)。24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2不存在。25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(1
‑
a)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、X、Y、R2及其子变量如权利要求1所定义。26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I
‑
b)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、X、Y、R2及其子变量如权利要求1所定义。27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I
‑
c)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、Z及其子变量如权利要求1所定义。28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I
‑
d)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、Z及其子变量如权利要求1所定义。29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物选自表1所示化合物中的任一个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。30.一种具有式(II)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中：A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1和L2各自独立地不存在，是C1‑
C6‑
亚烷基、C1‑
C6‑
杂亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R3)
‑
、
‑
N(R3)C(O)
‑
、或
‑
C(O)N(R3)
‑
，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R4取代；Y是N、C或C(R
5b
)，其中包含Y的环中代表键的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；Z是N或C(R6)；每个R1独立地是氢、C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
芳基、C1‑
C6亚烯基
‑
芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
NO2、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OR
D
或
‑
S(O)
x
R
D
，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任
选地被一个或多个R8取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3
‑
7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：D雷诺兹，S莱格，MW塞勒，AA阿格拉瓦尔，F维尔兰科特，P史密斯，S普拉贾帕蒂，
申请(专利权)人：雷密克斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：