【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法
本专利技术涉及化学合成
，具体地说是涉及一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备方法。
技术介绍
N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺是制备ACP-196的关键中间体。Acalabrutinib，也被称为ACP-196，是一种具有潜在抗肿瘤活性的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)口服抑制剂。BTK是src肉瘤基因相关的BTK/Tec细胞质酪氨酸激酶的一种，在B细胞恶性肿瘤中过度表达使得它在B淋巴细胞发育，活化，信号传导，增殖和存活中起着重要的作用。给药后，ACP-196抑制BTK的活性，阻止B细胞抗原受体(BCR)信号通路的活化，阻止了B细胞的激活和BTK媒介下游存活途径的激活，从而抑制过度表达BTK恶性B细胞的生长。文献报道的N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备方法主要有：1)专利WO2...
【技术保护点】
1.一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于制备路线为：以对溴甲苯为原料，经格氏反应生成对甲苯硼酸，再经过镍催化剂氧化，环合，最后在DMAP催化下和EDC盐酸盐作用下结合2‑氨基吡啶制得目标产物N‑2‑吡啶基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯甲酰胺。
【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于制备路线为：以对溴甲苯为原料，经格氏反应生成对甲苯硼酸，再经过镍催化剂氧化，环合，最后在DMAP催化下和EDC盐酸盐作用下结合2-氨基吡啶制得目标产物N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。2.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)在反应瓶中加入对溴甲苯、镁屑、四氢呋喃、碘，升温回流，引发后，滴加剩余的四氢呋喃和对溴甲苯混合液，滴完至30～80℃反应1～3小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯，滴加完毕后反应1～2小时，后处理得对甲基苯硼酸；(2)在反应瓶中加入水、氢氧化钠、四丁基溴化铵、对甲苯硼酸、氯化镍，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾，加完20～50℃反应过夜；TLC反应完全，后处理得对羧基苯硼酸；(3)在反应瓶中加入对羧基苯硼酸、频哪醇、正己烷，升温至30～70℃反应1～3小时，再减压蒸馏制得4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸；(4)在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸、2-氨基吡啶、EDC盐酸盐、DMAP、和二氯甲烷，升温至20～50℃反应过夜；后处理得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。3.根据权利要求2所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，对溴甲苯、镁屑、硼酸三异丙酯物质的量之比为1：1.05～1.2：1.5～2。4.根据权利要求3所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中后处理操作为：用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相水洗，干燥，再减压蒸馏制得对甲基苯硼酸。5.根据权利要求2所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，对甲苯硼酸、高锰酸钾、氢氧化钠物质的量之比为1：1.2～5：2～5。6.根据权利要求5所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)中后处理操作为：加入乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到对羧基苯硼酸。7.根据权利要求2所述抗肿瘤药物A...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨勇，杨铭，沈超，王栋，
申请(专利权)人：浙江科聚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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