一种联苯桥联环肽化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种联苯桥联环肽化合物及其制备方法和应用，利用简单易得的苯丙氨酸或对羟基苯丙氨酸作为最初原料，经过甲基化，在羧基和氨基上安装保护基团，得到两个中间体化合物。利用安装好的2

【技术实现步骤摘要】
一种联苯桥联环肽化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学的合成
，具体涉及一类合成联苯桥联环肽化合物及其制备方法和在抗生素或拮抗剂方面的应用。

技术介绍

[0002]联苯桥联环肽化合物是联芳基与多个氨基酸相连形成的大环结构，因其具有多样性和显著的生物活性而成为近年来研究的热点，在医药方面上发挥着重要的作用。这种特殊结构存在于很多药物分子结构中，例如：
[0003]Biphenomycin(抗生素)：
[0004][0005]Arylomycin(抗生素)：
[0006][0007]RP66453(神经紧张素受体拮抗剂)：
[0008][0009]上述这些药物分子结构中都具有其结构。
[0010]Biphenomycin最初是从链霉菌和金黄色葡萄球菌培养基中分离得到的环三肽。它对革兰氏阳性的α
‑
内酰胺耐药细菌，如金黄色链球菌、或链球菌，均显示出强大的活性。Arylomycin从链霉菌中分离出一类新型天然产物芳基霉素，其抗生素活性源于它们对细菌I型信号肽酶(SPase I)的抑制，SPase I是一种必需的丝氨酸蛋白酶，用于处理细胞表面结合前蛋白，Arylomycin或相关衍生物被表明可能为一类新型抗生素。RP66453和它的半合成衍生物与神经紧张素受体特异性结合，据称对治疗精神病、阿尔茨海默病和帕金森病有用。
[0011]联芳基桥联大环化合物是一个具有挑战性的分子，因为其固有的环张力与双桥大环系统相关。这类化合物合成的两个关键方面是构建联苯结构和大环化，经过长期研究，目前合成其化合物最广泛的方法是结合过渡金属催化和内酰胺化成环。首先通过Suzuki
‑
Miyaura、Stille或Negishi交叉偶联反应形成联芳基偶联中间体，然后进行衍生化，最后通过内酰胺化组装成相同的环体系。
[0012]文献Org.Lett.7(2005),2981
–
2984报道了合成Biphenomycin B的一种方法(见图8，路线一)。文献J.Am.Chem.Soc.129(2007),15830
–
15838报道了合成Arylomycin A2母核结构的一种方法(见图9，路线二)。
[0013]在上述合成路线中，路线一中使用原料试剂成本较高；路线二中引用原料简单，但收率效果不好，同时两者路线共同点，利用过渡金属催化，都需要先将官能团预活化，这种过渡金属催化进行的偶联反应所需的预官能化除了产生潜在的有毒废物外，还会增加成本并降低起始试剂的可用性。

技术实现思路

[0014]有鉴于此，本专利技术提供了一种简洁、高效合成联苯桥联环肽化合物的新方法，利用简单易得的苯丙氨酸或对羟基苯丙/甘氨酸作为起始原料，预先合成所需化合物，之后经过氢化还原、关环反应得到目标化合物。
[0015]本专利技术的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
[0016]为了实现根据本专利技术的这些目的和其它优点，提供了一种联苯桥联环肽化合物，所述联苯桥联环肽化合物的结构式为式I所示化合物：
[0017][0018]其中，
[0019]R1为单取代或双取代，选自羟基、烷氧基中的一种；其中所述的单取代为邻位或对位；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的一种；
[0020]R2为单取代或双取代，选自羟基、烷氧基中的一种；其中所述的单取代为邻位或对
位；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的一种；
[0021]R3选自氢、叔丁氧羰基中的一种；
[0022]R4选自氢、甲基、异丙基、苯基、苄基中的一种；
[0023]R5选自氢、叔丁氧羰基、苄氧甲酰基、9
‑
芴甲氧羰基中的一种；
[0024]R6选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基中的一种；
[0025]n为0或1。
[0026]优选的是，所述联苯桥联环肽化合物的结构式为：
[0027][0028]其中，n为0或1；
[0029]所述联苯桥联环肽化合物的制备方法为：在催化剂的作用下，将化合物A和化合物B进行反应，得到联苯桥联环肽化合物(如图1所示)；
[0030]所述化合物A的结构式为：
[0031][0032]所述化合物B的结构式为：
[0033][0034]其中，n为0或1。
[0035]优选的是，所述联苯桥联环肽化合物的结构式为式I
‑
1所示化合物：Biphenomycin B骨架的合成：
[0036][0037]所述式I
‑
1所示化合物的制备方法包括以下步骤(合成路线如图2所示)：
[0038]步骤一、化合物1I经过过渡金属Pd催化的碳氢键活化的甲醚化得到化合物1a；
[0039]所述化合物1I的结构式为：
[0040][0041]所述化合物1a的结构式为：
[0042][0043]步骤二、化合物1a依次经过酸解(将2
‑
甲氧基亚氨基酰基(甲氧基肟酰基)脱除得到化合物5，此反应条件为本领域公知，对此本申请不做具体说明)、两步反应上保护基团(分别在化合物5的氨基和羧基上Boc基团和苄基得到化合物6，此反应条件为本领域公知，对此本申请也不做具体说明，该过程采用的溶剂为四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺)、芳基碘化得到化合物7(化合物6的甲氧基对位发生碘化反应，此反应条件为本领域公知，对此本申请也不做具体说明；该过程中溶剂为乙醇)；
[0044]所述化合物7的结构式为：
[0045][0046]步骤三、将化合物1a和化合物7经过过渡金属催化得到化合物8；
[0047]所述化合物8的结构式为：
[0048][0049]步骤四、将化合物8经过脱苄基，甲氧基肟氢化得到化合物10；
[0050]所述化合物10的结构式为：
[0051][0052]步骤五、将化合物10中羧基和氨基进行酰胺缩合，得到式I
‑
1所示化合物；且式I
‑
1所示化合物以2
‑
甲氧基亚氨基酰基为导向基，其中的甲氧基肟片段氢化之后形成S构型手型化合物。
[0053]优选的是，所述步骤一的过程为：将化合物1I溶于MeOH中，然后第一次加入Pd(OAc)2，PhI(OAc)2，K2CO3，烟酸，惰性气体保护下35～45℃搅拌反应6～10小时，然后升温至75～85℃搅拌反应14～18小时，将反应体系降至室温，向反应体系中第二次添加Pd(OAc)2，PhI(OAc)2，烟酸，惰性气体保护下，继续反应18～28小时；反应结束后，抽滤，浓缩，柱层析分离，旋蒸旋干，得到化合物1a；所述化合物1I与MeOH的摩尔体积比为：0.2～0.6mmol：1～5mL；所述化合物1I与第一次加入的Pd(OAc)2，PhI(OAc)2，K2CO3和烟酸的摩尔比本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种联苯桥联环肽化合物，其特征在于，所述联苯桥联环肽化合物的结构式为式I所示化合物：其中，R1为单取代或双取代，选自羟基、烷氧基中的一种；其中所述的单取代为邻位或对位；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的一种；R2为单取代或双取代，选自羟基、烷氧基中的一种；其中所述的单取代为邻位或对位；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基中的一种；R3选自氢、叔丁氧羰基中的一种；R4选自氢、甲基、异丙基、苯基、苄基中的一种；R5选自氢、叔丁氧羰基、苄氧甲酰基、9
‑
芴甲氧羰基中的一种；R6选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基中的一种；n为0或1。2.如权利要求1所述的联苯桥联环肽化合物，其特征在于，所述联苯桥联环肽化合物的结构式为：其中，n为0或1；所述联苯桥联环肽化合物的制备方法为：在催化剂的作用下，将化合物A和化合物B进行反应，得到联苯桥联环肽化合物；所述化合物A的结构式为：所述化合物B的结构式为：
其中，n为0或1。3.如权利要求2所述的联苯桥联环肽化合物，其特征在于，所述联苯桥联环肽化合物的结构式为式I
‑
1所示化合物：所述式I
‑
1所示化合物的制备方法包括以下步骤：步骤一、化合物1I经过过渡金属Pd催化的碳氢键活化的甲醚化得到化合物1a；所述化合物1I的结构式为：所述化合物1a的结构式为：步骤二、化合物1a依次经过酸解、两步反应上保护基团、芳基碘化得到化合物7；所述化合物7的结构式为：步骤三、将化合物1a和化合物7经过过渡金属催化得到化合物8；所述化合物8的结构式为：
步骤四、将化合物8经过脱苄基，甲氧基肟氢化得到化合物10；所述化合物10的结构式为：步骤五、将化合物10中羧基和氨基进行酰胺缩合，得到式I
‑
1所示化合物，且式I
‑
1所示化合物以2
‑
甲氧基亚氨基酰基为导向基，其中的甲氧基肟片段氢化之后形成S构型手型化合物。4.如权利要求3所述的联苯桥联环肽化合物，其特征在于，所述步骤一的过程为：将化合物1I溶于MeOH中，然后第一次加入Pd(OAc)2，PhI(OAc)2，K2CO3，烟酸，惰性气体保护下35～45℃搅拌反应6～10小时，然后升温至75～85℃搅拌反应14～18小时，将反应体系降至室温，向反应体系中第二次添加Pd(OAc)2，PhI(OAc)2，烟酸，惰性气体保护下，继续反应18～28小时；反应结束后，抽滤，浓缩，柱层析分离，旋蒸旋干，得到化合物1a；所述化合物1I与MeOH的摩尔体积比为：0.2～0.6mmol：1～5mL；所述化合物1I与第一次加入的Pd(OAc)2，PhI(OAc)2，K2CO3和烟酸的摩尔比为：0.2～0.6:0.01～0.03:0.6～1:0.2～0.6:0.06～0.1；所述化合物1I与第二次加入的Pd(OAc)2，PhI(OAc)2和烟酸的摩尔比为：0.2～0.6:0.01～0.03:0.2～0.6:0.06～0.1；所述步骤三的过程为：将化合物1a和化合物7溶于甲苯，加入Pd(OAc)2，NBE，特戊酸银和3
‑
COOMePy，惰性气体保护，100～120℃反应10～15小时，反应结束后，抽滤，旋蒸旋干，浓缩，柱层析分离得到化合物8；所述化合物1a和化合物7的摩尔比为1:1.5～3；所述化合物1a与甲苯的摩尔体积比为0.1mmol:0.8～1.2mL；所述化合物1a与Pd(OAc)2，NBE，特戊酸银和3
‑
COOMePy的摩尔比为0.05～0.15:0.005～0.015:0.0.1～0.3:0.2～0.4:0.01～0.03。5.如权利要求3所述的联苯桥联环肽化合物，其特征在于，所述步骤四的过程为：将化合物8溶于体积比为1:1的MeOH和AcOH的溶液中，并置于氢化反应釜，加入质量分数为25～35％的Pd(OH)2/C，室温下反应，氢气压力为20atm，反应65～80小时；反应结束后，过滤，将反应体系pH调节至8；萃取，分液，干燥，旋蒸旋干，得到化合物10；所述步骤五的过程为：将五氟苯基二苯基磷酸酯和无水DMA置于反应器中，惰性气体保护，将化合物10的混合物用无水DMA溶解后逐滴加入至反应体系中；反应40～55小时；反应结束后，萃取，分液，干燥，旋蒸旋干，浓缩，柱层析分离得化合物I
‑
1；所述五氟苯基二苯基磷酸酯和无水DMA的摩尔体积比为0.1～0.15mmol:250～350mL；所述化合物10与五氟苯基
二苯基磷酸酯的摩尔比为0.1:0.12～0.15。6.如权利要求2所述的联苯桥联环肽化合物，其特征在于，所述联苯桥联环肽化合物的结构式为式I
‑
2所示化合物：所述式I
‑
2所示化合物的制备方法包括以下步骤：步骤A：以化合物13为底物，依次经过两步反应上保护基团、羟基甲基化、芳基碘化得到化合物16；所述化合物13的结构式为：所述化合物16的结构式为：步骤B：将化合物16和化合物1k经过过渡金属Pd催化的碳氢键活化的芳基化得到化合物17；所述化合物1k的结构式为：所述化合物17的结构式为：
步骤C：化合物17经过脱苄基，甲氧基肟氢化得到化合物18；所述化合物18的结构式为：步骤D：化合物18中羧基和氨基酰胺缩合，得到式I
‑
2所示化合物；且式I...

【专利技术属性】
技术研发人员：何宇鹏，于芳，刘鹏宇，张万年，
申请(专利权)人：大连理工大学宁波研究院，
类型：发明
国别省市：