一种卡非佐米关键中间体杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种卡非佐米关键中间体杂质及其制备方法，其特征在于包括下列步骤：(1)化合物SM加氢得到化合物3；(2)化合物3和化合物4缩合得到化合物5。该方法各步反应条件温和，易于纯化，操作简单，收率较高，规避了使用液相制备获得的方法，极大的降低了成本。极大的降低了成本。

【技术实现步骤摘要】
一种卡非佐米关键中间体杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种卡非佐米关键中间体杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]卡非佐米，是一种蛋白酶体抑制剂，适用为治疗多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是起源于B细胞系的恶性肿瘤，其特征在于恶性浆细胞在骨髓微环境克隆增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭，是全球第二个最常见的血液系统肿瘤，依靠传统的化疗方案不能够治愈。硼替佐米(brotezomib)是第一个蛋白酶体抑制剂，由于其较强的耐药性及人们对其耐药机制的不断研究，卡非佐米(carfilzomib)继硼替佐米后，被FDA批准为第二个蛋白酶体抑制剂，用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤患者。
[0003]卡非佐米是一种特异性、不可逆的靶向抑制剂，最初由Proteolix公司研发，由奥尼克斯(Onyx)制药公司生产，FDA于2012年7月20日批准上市。卡非佐米结构为化合物1所示：
[0004][0005]卡非佐米合成过程中需要用到一个关键中间体，即化合物2，结构如下：
[0006][0007]研究人员发现合成关键中间体化合物2的合成过程中有可能产生含环己烷的杂质，该杂质会衍生到原料药卡非佐米，其对最终出厂药品的安全性及有效性有着至关重要的影响。含环己烷杂质即化合物5，结构如下：
[0008][0009]该杂质可能是有起始原料引入，或者在后续还原过程中形成，含环己烷的杂质化合物5如果在中间体化合物2中含量比较高，在后续合成原料药卡非佐米时衍生为相应杂质，且衍生的杂质在原料药中很难去除，对杂质的研究很重要，在药物开发过程中，中间体的质量控制是一个重要的环节，质量标准的建立需要一定量的对照品，所以杂质化合物5的制备方法开发是药物研究的一项重要任务。
[0010]本专利技术的目的在于提供一种操作简单、条件温和，制备一种卡非佐米关键中间体杂质的方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供一种卡非佐米关键中间体杂质及其制备方法，该方法可以得到纯度较高的杂质化合物5，纯度可以满足结构鉴定，杂质谱研究，方法学验证的要求。对于卡非佐米关键中间体化合物2和成品卡非佐米的质量研究和质量控制具有重要的意义。
[0012]本专利技术提供一种卡非佐米关键中间体杂质及其制备方法，各步反应条件温和，易于纯化，操作简单，收率较高，规避了使用液相制备获得的方法，极大的降低了成本。
[0013]为了实现本专利技术的目的，本专利技术人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
[0014][0015]本专利技术提供一种卡非佐米关键中间体杂质及其制备方法，其特征在于包括下列步骤：
[0016](1)化合物SM加氢得到化合物3；
[0017](2)化合物3和化合物4缩合得到化合物5。
[0018]步骤(1)中，加氢反应的催化剂为二氧化铂，化合物SM与二氧化铂的重量比为1：0.1，反应溶剂为醋酸。
[0019]步骤(2)中，缩合剂为TBTU，碱为DIPEA；化合物3与化合物4的摩尔比为1:1，化合物4与TBTU的摩尔比为1:1.06，化合物4与DIPEA的摩尔比为1:3，反应溶剂为四氢呋喃。
具体实施方式
[0020]下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本发
明限制在所述的实施例范围之中。
[0021]实施例1
[0022]化合物3的制备
[0023]向反应瓶中加入7g化合物SM、70mL醋酸，搅拌溶解后加入703mg二氧化铂，氢气置换，氢气氛围下25℃反应，反应结束，抽滤，滤饼用少量醋酸洗涤，将滤液减压浓缩，残余物加甲苯(30mL*4)带蒸4次，得7.88g化合物3粗品，直接投下一步反应。
[0024]实施例2
[0025]化合物5的制备
[0026]反应瓶中加入190mL四氢呋喃，10g化合物4，搅拌至溶清，加入9.6g DIPEA和8.42g TBTU，搅拌10min，分批加入7.05g化合物3，室温反应。反应结束，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入400mL乙酸乙酯和100mL 10％硫酸氢钠溶液，搅拌，分液，有机相用5％碳酸氢钠(100mL*3)洗三次，饱和氯化钠(100mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物分别用石油醚、石油醚/乙酸乙酯进行两次重结晶精制得到9.33g化合物5，纯度95.0％，收率59.3％。
[0027]以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征以及本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的的权利要求书及其等效物界定。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡非佐米关键中间体杂质，其结构如式5所示：2.一种制备如权利要求1所述的卡非佐米中间体杂质的方法，其特征在于包括下列步骤：(1)化合物SM加氢得到化合物3：(2)化合物3和化合物4缩合得到化合物5：3.根据权利要求2所述一种卡非佐米关键中间体杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，加氢反应的催化剂为二氧化铂，化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾巍，邵志强，赵纪山，
申请(专利权)人：南京格亚医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：