一种转移性前列腺癌靶向性药物前体的固相合成方法技术

本发明专利技术涉及一种转移性前列腺癌靶向性药物前体的固相合成方法，本发明专利技术通过采用固相合成法，取固相载体树脂，依次将Fmoc

【技术实现步骤摘要】
一种转移性前列腺癌靶向性药物前体的固相合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，尤其涉及一种转移性前列腺癌靶向性药物前体的固相合成方法。

技术介绍

[0002]PSMAI&T是转移性前列腺癌靶向性药物的前药，其化学结构式如图1所示，主要由KUE、链接因子、DOTAGA三部分组合而成，用于开发
68
Ga
‑
PSMAI&T PET显像剂和
177
Lu
‑
PSMAI&T治疗试剂，同时针对现有PSMA配体的显像
‑
治疗不匹配的缺陷，对于新一代PSMA
‑
转移性前列腺癌靶向性药物，靶向性药物
68
Ga
‑
PSMAI&T PET显像时与
177
Lu
‑
PSMA I&T治疗时都使用完全相同的PSMA配体，从而实现转移性前列腺癌真正的“诊疗一体化”。
[0003]目前，大多数制备方法采用Fmoc
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
OH为起始原料制备PSMAI&T，而且仅有部分步骤的报道，Weineisen等(EJNMMI Research 2014,4:63；Journal of Nuclear Medicine,2015,56(8)：p.1169
‑
1176)报道了以Fmoc
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
OH为原料，固定到二氯树脂上，经过偶联、切割脱保护、与螯合剂DOTAGA
‑
anhydride亲核取代制备纯化得到PSMAI&T。
[0004]以上制备方法存在如下缺点：
[0005](1)上述制备方法中，以2
‑
氯树脂为氨基酸固定树脂原料，作为反应载体，不适合放量生产。
[0006](2)最后两步为液相法，相对全固相合成方法生产时间长，采用固液相结合的方式降低了药物合成的效率。
[0007](3)固液结合生产的方式检测不方便，中控反应时需要多次通过切割裂解树脂再结合LC
‑
MS中控反应，操作不方便。

技术实现思路

[0008]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种全固相合成PSMAI&T的方法。本专利技术采用全固相树脂合成的方式，改善了药物合成的效率，提高了最终药物合成的产率，为后期工业化生产及临床样品的生产提供有力保障。
[0009]本专利技术的第一个目的是提供一种转移性前列腺癌靶向性药物前体的固相合成方法，包括如下步骤：
[0010]S1、采用固相合成法，取固相载体树脂，依次将Fmoc
‑
D
‑
Lys(Aloc)
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Phe
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Tyr(3
‑
I)
‑
OH活化偶联，得到第三树脂化合物；
[0011]S2、脱除S1步骤得到的第三树脂化合物中Lys的保护基Aloc，得到第四树脂化合物；
[0012]S3、将KUE活化偶联至S2步骤脱除保护基Aloc的第四树脂化合物上，得到第五树脂化合物；
[0013]S4、将第五树脂化合物去保护后，与DOTA
‑
Ga
‑
anhydride进行亲核取代反应，反应后采用裂解液裂解，得到所述的转移性前列腺癌靶向性药物前体。
[0014]本专利技术中KUE为L
‑
Lys
‑
urea
‑
L
‑
Glu的缩写。
[0015]进一步地，所述的固相载体树脂为王树脂。
[0016]进一步地，在S1步骤中，Fmoc
‑
D
‑
Lys(Aloc)
‑
OH原料与固相载体树脂、二氯甲烷混合，加入碱试剂，再加入2,6
‑
二氯苯甲酰氯进行偶联反应，偶联反应后加入封闭液进行封闭，洗涤后得到第一树脂化合物；将第一树脂化合物脱除Fmoc保护基后，与Fmoc
‑
D
‑
Phe
‑
OH原料、HBTU、DMF混合，再加入DIPEA进行偶联反应，得到第二树脂化合物；将第二树脂化合物脱除Fmoc保护基后，与Fmoc
‑
D
‑
Tyr(3
‑
I)
‑
OH原料、HBTU、DMF混合，再加入DIPEA进行偶联反应，得到第三树脂化合物。
[0017]进一步地，所述的碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、4
‑
N,N
‑
二甲基吡啶、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。
[0018]进一步地，在S2步骤中，脱除S1步骤得到的第三树脂化合物中Lys的保护基Aloc通过将第三树脂化合物与钯催化剂加入到非质子溶剂中，滴加吗啡啉进行反应得到。
[0019]进一步地，所述的钯催化剂为四三苯基膦钯。
[0020]进一步地，所述的非质子溶剂为CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1,2
‑
二氯乙烷、1,2
‑
二溴乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、1,4
‑
二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合。
[0021]进一步地，在S3步骤中，将KUE加入到溶有第四树脂化合物的DMF体系中，加入DIPEA进行偶联反应，反应后加入封闭液进行封闭。
[0022]进一步地，在S4步骤中，亲核取代反应是将脱保护后的第五树脂化合物与DOTA
‑
GA anhydride、NMP混合，降温至0
‑
5℃，加入DIPEA0.3ml，升至20～30℃反应4～6min后，升温至50
‑
60℃反应48
‑
72h。
[0023]进一步地，所述的裂解液为TFA溶液。
[0024]借由上述方案，本专利技术至少具有以下优点：
[0025]本专利技术采用全固相的合成方法，改善了中间体检测的繁琐过程，大大提高了药物合成的反应效率。本专利技术制备的转移性前列腺癌靶向性药物前体经色谱分离后，纯度大于95％。
[0026]上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本专利技术的较佳实施例并配合详细说明如后。
附图说明
[0027]图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种转移性前列腺癌靶向性药物前体的固相合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、采用固相合成法，取固相载体树脂，依次将Fmoc
‑
D
‑
Lys(Aloc)
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Phe
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Tyr(3
‑
I)
‑
OH活化偶联，得到第三树脂化合物；S2、脱除S1步骤得到的第三树脂化合物中Lys的保护基Aloc，得到第四树脂化合物；S3、将KUE活化偶联至S2步骤脱除保护基Aloc的第四树脂化合物上，得到第五树脂化合物；S4、将第五树脂化合物去保护后，与DOTA
‑
Ga
‑
anhydride进行亲核取代反应，反应后采用裂解液裂解，得到所述的转移性前列腺癌靶向性药物前体。2.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，所述的固相载体树脂为王树脂。3.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，在S1步骤中，Fmoc
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D
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Lys(Aloc)
‑
OH原料与固相载体树脂、二氯甲烷混合，加入碱试剂，再加入2,6
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二氯苯甲酰氯进行偶联反应，偶联反应后加入封闭液进行封闭，洗涤后得到第一树脂化合物；将第一树脂化合物脱除Fmoc保护基后，与Fmoc
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D
‑
Phe
‑
OH原料、HBTU、DMF混合，再加入DIPEA进行偶联反应，得到第二树脂化合物；将第二树脂化合物脱除Fmoc保护基后，与Fmoc
‑
D
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Tyr(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：马鸿钊，余海华，
申请(专利权)人：江苏华益科技有限公司，
类型：发明
国别省市：