新型二氧代异喹啉酮衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其用途。更具体地，本发明专利技术涉及对EZH1(zeste同源物1的增强子)和/或EZH2(zeste同源物2的增强子)活性具有抑制活性的新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物、其药学上可接受的盐和/或包含其的药物组合物。和/或包含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型二氧代异喹啉酮衍生物及其用途


[0001]本专利技术涉及新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其用途。更具体地，本专利技术涉及对EZH1(zeste同源物1的增强子)和/或EZH2(zeste同源物2的增强子)活性的具有抑制活性的新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物、其药学上可接受的盐和/或包含其的药物组合物。
技术背景
[0002]染色体通过DNA、其组成成分的甲基化或通过组蛋白(组蛋白H2A、H2B、H3和H4)的各种加减(乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等)来改变其高级结构，从而动态地控制基因的复制或转录。
[0003]通常，组蛋白H3(H3K4me3)N端的第四赖氨酸的三甲基化起到激活转录的作用，第27赖氨酸(H3K27me3)的三甲基化能抑制转录，前者由三胸复合物进行加减，后者由多梳抑制复合物2(PRC2)进行加减(细胞(Cel l)2007，128，735
‑
745；自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer)2010，10，669
‑
682)。
[0004]多梳基因组被鉴定为控制果蝇胚胎发生的基因，并保存在脊索动物中(自然综述遗传学(Nat.Rev.Genet.),2007,8,9
‑
22)。在果蝇中，zeste蛋白的增强子是负责PRC2的H3K27甲基化的催化亚基，而EZH1(zeste同源物1的增强子(果蝇))和EZH2(zeste同源物2的增强子(果蝇))都是果蝇zeste增强子的哺乳动物同源物(EMBO杂志1997，16、3219/>‑
3232；哺乳动物基因组(Mamm.Genome.)1999,10,311
‑
314)。EZH1和EZH2的酶活性结构域(SET结构域)具有高度同源性，并且在人和小鼠中，存在两种类型的PRC2(PRC2
‑
EZH1和PRC2
‑
EZH2)，其中EZH1或EZH2是催化亚基(PRC2
‑
EZH1，PRC2
‑
EZH2)(分子细胞(Mol.Cel l)2008，32，491
‑
502；分子细胞(Mol.Cell)2008，32，503
‑
518)。
[0005]在胚胎干细胞(ES细胞)中，EZH1和EZH2协同或互补地发挥作用，并参与到ES细胞的维持中(分子细胞(Mol.Cell)2008，32，491
‑
502)。据报道，EZH1和EZH2在毛囊的形成和维持以及默克尔(Merkel)细胞的分化中发挥协同作用(基因与发展(Genes Dev.)2011，25，485
‑
498；EMBO J.2013，32，1990
‑
2000；血液(Blood)2011，118，6553
‑
6561；细胞干细胞(Cell Stem Cell)2012，11，649
‑
662；细胞干细胞(Cell Stem Cell)2014，14，68
‑
80)。
[0006]据报道，多种癌症存在EZH2高表达，包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和头颈癌，其中一些报道了EZH2高表达与不良预后相关(自然(Nature)2002，419，624
‑
629；美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)2003，100，11606
‑
11611；亚太癌症预防杂志(Asian Pac.J.Cancer Prev.)2012，13，3173
‑
3178；临床癌症研究(Clin,Cancer Res.)2013，19，6556
‑
6565；癌细胞(Cancer Cell)2010，18，185
‑
197；人类病理学(Hum.Pathol.)2010，41，1205
‑
1209；BMC癌症(BMC Cancer)2010，10，524；癌症(Cancer)2012，118，2858
‑
2871；突变研究(Mutat.Res.)2008,647,21
‑
29)。
[0007]本专利技术人通过确认新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物对EZH1和/或EZH2具有抑制活性，在此基础上，完成了本专利技术。
[0008][专利技术公开][0009][技术问题][0010]本专利技术的一个目的是提供具有优异的EZH1和/或EZH2抑制活性的新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物。
[0011]本专利技术的另一个目的是提供一种包含治疗有效量的上述衍生物的药物组合物。
[0012][技术方案][0013]本专利技术的一个实施方案提供了一种化合物，所述的化合物选自下组：下式1a或下式1b所示的二氧代异喹啉酮衍生物化合物，及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物:
[0014][式1a][0015][0016]在式1a中，
[0017]R1是H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C3‑6环烯基、腈、芳基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元芳香杂环基，或在包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环的部分中包含或不包含不饱和键的脂肪族杂环基；所述C3‑6环烷基、C3‑6环烯基、芳基，或包含1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元芳香杂环基，或在包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环部分包含或不包含不饱和键的脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下A组的基团所取代或是未取代的；
[0018]L为键或C1‑6亚烷基；
[0019]R
a
为取代的C5‑9双环烷基，且所述的取代的C5‑9双环烷基被NR5R6取代，其中R5和R6各自独立地为H或C1‑6烷基；
[0020]R2为H或C1‑6烷基；
[0021]R3为H，卤素或C1‑6烷基；
[0022]R4是C1‑6烷基，C1‑6烷氧基或硫代
‑
C1‑6烷基；
[0023]A组包含卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基，其中，所述C1‑6烷基，C1‑6烷氧基和5至6元脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下B组的基团所取代或是未取代的；
[0024]B组包含卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基，其中，所述C1‑6烷基，C1‑6烷氧基和5至6元脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下C组的基团所取代或是未取代的；和，
[0025]C组是卤素、C1‑6烷基或环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基。
[0026]本专利技术的另一个实施方案提供了一种化合物，所述的化合物选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种选自下组的化合物：由下式1a所示的二氧代异喹啉酮衍生物化合物、其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：[式1a]其中，在式1a中，R1是H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C3‑6环烯基、腈、芳基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元芳香杂环基，或在包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环的部分中包含或不包含不饱和键的脂肪族杂环基；所述C3‑6环烷基、C3‑6环烯基、芳基，或包含1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元芳香杂环基，或在包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环部分中包含或不包含不饱和键的脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下A组的基团所取代或是未取代的；L为键或C1‑6亚烷基；R
a
是取代的C5‑9双环烷基；R2为H或C1‑6烷基；R3为H，卤素或C1‑6烷基；R4是C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或硫代
‑
C1‑6烷基；A组包括卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基，其中，所述C1‑6烷基，C1‑6烷氧基和5至6元脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下B组的基团所取代或是未取代的；B组包括卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基，其中，所述C1‑6烷基，C1‑6烷氧基和5至6元脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下C组的基团所取代或是未取代的；和，C组是卤素、C1‑6烷基或环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R
a
是取代的双环[2.2.2]辛基。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述取代的双环[2.2.2]辛基被NR5R6取代，其中R5和R6各自独立地为H或C1‑6烷基。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是H、卤素、C1‑3烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基、C3‑5环烷基或C3‑5环烯基。5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是甲基。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是甲基或卤素。7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是甲基、丙基、甲氧基或硫代甲基。8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式1a的化合物选自以下化合物:9
‑
氯
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环
[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；9
‑
氯
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮异构体A；9
‑
氯
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮异构体B；9
‑
氯
‑2‑
(4
‑
(二甲氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑6‑
((4
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；9
‑
氯
‑2‑
(4
‑
(二甲氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑6‑
((4
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮异构体A；9
‑
氯
‑2‑
(4
‑
(二甲氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑6‑
((4
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮异构体B；9
‑
氯
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑6‑
((6
‑
甲基
‑4‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；9
‑
氯
‑2‑
(4
‑
(二甲氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑6‑
((6
‑
甲基
‑4‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮异构体A；9
‑
氯
‑2‑
(4
‑
(二甲氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑6‑
((6
‑
甲基
‑4‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮异构体B；9
‑
溴
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；9
‑
溴
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮异构体A；9
‑
溴
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮异构体B；9
‑
环丙基
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；6
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；9
‑
(环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹
啉
‑
5(6H)
‑
酮；9
‑
环戊基
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；6
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑9‑
乙烯基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；6
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑9‑
乙基
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；6
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑9‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；6
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑9‑
异丙基
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；6
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑9‑
乙炔基
‑
2,4
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；6
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4,9
‑
三甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；6
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4,9
‑
三甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮异构体A；6
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4,9
‑
三甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮异构体B；2
‑
(4
‑
(二甲氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑6‑
((4
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
2,4,9
‑
三甲基
‑
7,8
‑
二氢[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,4,9
‑
三甲基
‑6‑
((6
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
丙基
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；4
‑
氯
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑
2,9
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；4,9
‑
二氯
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)
‑2‑
甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
[1,3]二氧戊环并[4,5
‑
g]异喹啉
‑
5(6H)
‑
酮；和9
‑
氯
‑6‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁承贤，洪东进，黄志永，金暑熙，朴昭旼，马新美，安永吉，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：