一种竹红菌素2-位氨基取代或乙二胺取代的衍生物在制备抗肿瘤光动力药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种竹红菌素的2

【技术实现步骤摘要】
一种竹红菌素2
‑
位氨基取代或乙二胺取代的衍生物在制备抗肿瘤光动力药物中的应用


[0001]本专利技术涉及光敏剂药物
，具体涉及一种竹红菌素衍生物在制备光动力抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]光动力作用是在光的作用下，光敏剂使得机体细胞或生物分子发生机能或形态的变化，进而导致细胞的损伤和坏死。利用光动力作用选择性破坏病变组织以达到治疗目的的无创或微创治疗技术称为光动力疗法(PDT)。光动力疗法中，光敏剂选择性聚集在靶细胞组织中，受到适当波长的光照射，吸收光子能量，从基态变为激发态。由于激发态的光敏物质极不稳定，随后会经过物理退激或化学退激过程释放能量回到基态。其中，化学退激过程产生大量的自由基和单线态活性氧(ROS)，ROS通过与细胞产生作用氧化氨基酸、不饱和脂肪酸、腺苷等多种生物大分子，损伤细胞结构、影响细胞功能，进而导致细胞死亡。而正常组织吸收的光敏剂已经代谢排出，不产生光动力作用。光敏剂、光源与氧为光动力疗法的三要素，光敏剂特异性聚集于靶点、光与光敏剂产生化学作用产生单线态氧等活性物质、活性物质定向损伤靶细胞是光动力疗法的关键环节。
[0003]肿瘤是光动力治疗应用最广泛的领域。目前临床上有十几种肿瘤的光动力治疗取得了良好的效果。PDT可以根治早期原位的恶性肿瘤，对于中期肿瘤可作姑息治疗，改善症状、延长生命，对于肿瘤手术切除部位的PDT，激光照射可以预防肿瘤的复发。体表部位的恶性肿瘤由于病变部位较浅，激光能直接穿透病灶，特别适合于进行光动力治疗；对于较深部位的恶性肿瘤，可以利用腔镜进行照光治疗。此外，通过一些特殊的方法，光动力疗法还可用于介入治疗肝癌或骨髓净化等。与传统的三大治疗手段(手术、化疗、放疗)相比，光动力治疗更具有针对性，可以定向消灭原发和复发肿瘤，且毒副作用小，很少损伤正常细胞，对各类型肿瘤都具有治疗作用。随着光敏剂的改进，以及光动力治疗技术的发展，PDT疗法的局限与不足逐步改善，但其应用于临床还有一定的限制，针对不同患者，如何制定个体化治疗方案，根据肿瘤的大小和深度确定治疗范围，以及光源的选择、功率的大小等均需进一步研究。目前，光动力疗法在治疗体表部肿瘤，包括皮肤肿瘤和癌前病变(如基底细胞癌、鳞状皮肤癌、黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤等)、头颈部肿瘤(如鼻咽癌、喉癌、舌癌、口腔癌等)、脑部肿瘤(脑胶质瘤)、生殖肿瘤(前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌等)以及消化系统肿瘤(胆管癌、胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌)等方面均有报道。光动力治疗不但对于许多原发性的肿瘤具有很好的疗效，而且对于许多转移性的肿瘤更是具有独到的技术优势。研究表明，光动力疗法在抗肿瘤的可能作用机制是直接杀伤肿瘤细胞或者是抗血管光动力疗法。直接杀伤肿瘤细胞利用了光动力疗法的双重选择性，光敏剂有选择性的潴留在肿瘤细胞处，以及在特定波长光波的照射下病灶附近产生ROS导致肿瘤细胞的病变和消亡。抗血管光动力疗法是肿瘤细胞的存活依赖于血管的供养，光动力疗法能损伤与肿瘤相关的脉管系统，导致肿瘤缺血性死亡。如果在血管内光敏剂的浓度峰值期加以光照，能够造成微血管损伤，病灶内供血不
足，从而使细胞发生坏死或凋亡。
[0004]光敏剂是光动力治疗中的最关键因素。第一代光敏剂发展于上世纪70年代和80年代早期，主要是以血卟啉为代表的卟啉衍生物(HpD)光敏剂，以猪血或牛血为原料提取得到的混合物，其有效成分主要是双血卟啉醚或酯。其临床应用历史最长、研究也最详细。包括加拿大、美国、德国、俄罗斯、比利时以及我国自行研制的癌卜啉、癌光啉、光卟啉等。在过去30年间，有多种HpD商业产品可供临床使用，成千上万例患者接受了PDT治疗。关于HpD的研究成果已经在一些体表肿瘤的治疗中获得成效，并且对于支气管肺癌等呼吸道肿瘤的治疗效果也相当显著。此外，HpD对于上消化道恶性肿瘤的治疗也有不错的疗效，甚至有少数病例达到了临床治愈。巴雷特食管是食管癌的一种非常重要的癌前病变，目前HpD已成为首选治疗手段之一。此外，HpD对头颈部肿瘤、脑瘤、膀胱癌、胆管癌也有良好的治疗效果。第一代光敏剂虽然在肿瘤治疗中疗效确切，但仍存在许多不足之处，如成分复杂、组织选择性差、代谢缓慢、避光时间长、有一定毒性等。第二代光敏剂发展始于上世纪80年代后期，第二代光敏剂的活性、吸收光谱和组织选择性比第一代光敏剂有很大的改进。第二代光敏剂大多为单体化合物，包括卟啉类衍生物、金属酞菁、叶绿素降解衍生物、稠环醌类化合物以及卟吩类等。1990年内源性卟啉光敏剂ALA已成功的应用于生殖器尖锐湿疣疾病的治疗，如今，ALA介导的光动力治疗已经广泛应用于肿瘤性皮肤病，如鳞状细胞癌、基底细胞癌等；金丝桃素光敏剂近年来在抗肿瘤方面有了许多研究，金丝桃素介导的PDT能够治疗胰腺癌、膀胱癌、淋巴癌、前列腺癌和基体细胞癌等各种肿瘤的治疗；酞菁类光敏剂目前已应用于在俄罗斯等国家和地区，其抗肿瘤和抗感染效果显著并在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中也显示出良好的安全性。第二代光敏剂的化学结构明确，单线态氧产率高，光敏期短，且最大吸收波长红移，增加了光动力治疗的深度，因而商业化和临床应用前景非常乐观，但仍存在分离纯化难度较高、靶向性不理想的缺陷。第三代光敏剂发展始于20世纪末，为了改善生物相容性、靶向性、开发光敏药物传输系统，开发的第三代光敏剂是将卟啉或酞菁类母体与某些具有生物特性的化学物质如：氨基酸、聚合物、蛋质、糖类、脂质体、肿瘤组织表达的抗原、受体相应的抗体或配体等结合，构建出既具有肿瘤导向定位又能发挥光动力治疗效果的光敏体系。例如，血卟啉与单克隆抗体相结合对靶细胞具有非常大的杀伤作用；酞菁
‑
脂蛋白配合物相比于未配合的酞菁配合物，对肿瘤组织的摄取率无论在离体和在体实验中均有较大的提高。目前第三代光敏剂尚处在临床前的动物研究阶段，离真正的临床应用尚有距离。
[0005]尽管上述光敏剂在不同时期经过几十年的发展，已经在光动力治疗肿瘤中得到长足的进步，然而此类光敏剂的种类比较单一，基本都是卟啉类的衍生物。卟啉类的衍生物在体内的代谢时间较长，早期的HpD在人体的代谢时间需要1
‑
3个月，尽管后来发展的华卟啉纳在体内的代谢时间大幅缩短到一两个星期，但还存在光疗窗口吸光能力不强，立体异构体难以化学分离等问题，因此迫切需要发展具有新型结构的高效光敏剂。
[0006]竹红菌素(hypocrellins)是从我国云南海拔3000米以上的箭竹林中发现的一种竹寄生真菌竹红菌(Hypocrellabambuase)以及竹黄菌(Shiraiabambusicola)子座中提取分离到的天然光敏剂，属于苝醌类化合物。天然竹红菌素主要有竹红菌甲素、竹红菌乙素等组分，其中甲素占95％。在碱性条件下，竹红菌甲素可以脱水转化为竹红菌乙素，转化率最高可以达到99％。相比于临床上用的光疗药物血卟啉衍生物(HpD)，竹红菌素有诸多优势：如组成简单、原料容易纯化、三重态量子产率和单重态氧量子产率高、光毒性高、暗毒性低、
兼具TypeⅠ和TypeⅡ双重光动力机制、排泄快等，是一类非常有应用前景的光敏剂。此外，竹红菌素的结构本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种竹红菌素衍生物或它们的混合物在制备光动力抗肿瘤药物中的应用，其中，所述肿瘤为食管癌、胃癌、肺癌、肝癌、胆管癌、结肠癌、脑癌、头颈癌、舌癌、鼻癌、口腔癌、脑胶质瘤、基底细胞癌、鳞状皮肤癌、黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、前列腺癌、膀胱癌，所述竹红菌素衍生物为如式(I)、式(II)或式(III)所示的化合物、其异构体、同位素标记物、药学上可接受的盐或溶剂合物；式(I)中R1的结构通式如式(IV)所示，R2为
‑
H或
‑
COCH3：式(IV)中，0≤m≤12、0≤n≤500、0≤p≤12、0≤q≤12；所述m、n、p、q为零或正整数；Y为连接基团；Z为端基；(OCH2CH2)
n
为聚乙二醇单元；式(IV)中连接基团Y为O、NH、S、羧酸酯基、酰胺基、磺酸酯基、磺酰胺基、亚苯基、3
‑
12碳原子的亚烯基或3
‑
12碳原子的环烷基；所述3
‑
12碳原子的环烷基包含取代或非取代或含有杂原子的环烷基，所述杂原子为氧、氮或硫原子；所述取代基为1
‑
12碳原子的烷基；式(IV)中端基Z为氢、1
‑
12碳原子的烷基、1
‑
12个碳原子的烷氧基、苯基、羟基、氨基、巯基、羧酸基、磺酸基、吡啶基、季铵盐或吡啶盐；所述端基Z为季铵盐时，所述季铵盐上三个取代基分别独立地选自1
‑
12碳原子的烷基；季铵盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；所述端基Z为吡啶盐时，所述吡啶盐中吡啶环上的取代基在邻位、间位或对位；吡啶盐中与吡啶N相连的基团为C1
‑
8烷基、被羟基、羧基、卤素取代的C1
‑
8烷基；吡啶盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；式(II)中R2为
‑
H或
‑
COCH3：式(II)中R3～R8相同或不同，独立地如式(I)中R1的定义。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，上述式(IV)中连接基团Y为：
‑
O
‑
；
‑
NH
‑
；
‑
S
‑
；
‑
COO
‑
；
‑
O
‑
CO
‑
；
‑
CONH
‑
；
‑
NH
‑
CO
‑
；
‑
SO3‑
；
‑
C6H4‑
(苯基)；
‑
C3H4‑
(环丙基)；
‑
C4H6‑
(环丁基)；
‑
C5H8‑
(环戊基)；
‑
C5H7(CH3)
‑
(甲基环戊基)；
‑
C6H
10
‑
(环己基)；
‑
C6H9(CH3)
‑
(甲基环己基)；
‑
C7H
12
‑
(环庚基)；(哌嗪基)。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，上述式(IV)中的端基Z为：
‑
H；
‑
CH3；
‑
C2H5；
‑
C4H9；
‑
C6H
13
；
‑
OCH3；
‑
OC2H5；
‑
OC4H9；
‑
OC6H
13
；
‑
C6H5；
‑
OH,
‑
NH2；
‑
SH；
‑
COOH；
‑
COOCH3；
‑
SO3H；
‑
C5H4N；
‑
C5H4N
+
；
‑
N
+
(CH3)3；
‑
N
+
(C2H5)3；
‑
N
+
(C6H
13
)3；
‑
N
+
(CH3)2(C2H5)；
‑
N
+
(CH3)2(C6H
13
)；
‑
N
+
(CH3)2(C8H
17
)。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的应用，其特征在于，所述式I和式I
’
衍生物为烯醇互
变异构体；式II和式II
’
中衍生物为烯醇互变异构体；式III和式III
’
中衍生物为烯醇互变异构体。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的应用，其特征在于，所述R1为不同链长的醇、及其和羧基聚乙二醇形成的羧酸酯：
‑
(CH2)
m
‑
OH；
‑
(CH2)
m
‑
OCH3；
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
CO
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OCH3[m为1～8之间的整数，n为0～100之间的整数]；或者R1为不同链长的羧酸、及其和聚乙二醇形成的羧酸酯或酰胺：
‑
(CH2)
m
‑
COOH；
‑
(CH2)
m
‑
COOCH3；
‑
(CH2)
m
‑
CO
‑
(OCH2CH2)
n
‑
OH；
‑
(CH2)
m
‑
CO
‑
(OCH2CH2)
n
‑
OCH3；
‑
(CH2)
m
‑
CO
‑
NH
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OCH3[m为1～8之间整数，n为0～100之间的整数]；或者R1为不同链长的磺酸基、以及磺酸基和聚乙二醇形成的磺酸酯或磺酰胺：
‑
(CH2)
m
‑
SO3H；
‑
(CH2)
m
‑
SO2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OH；
‑
(CH2)
m
‑
SO2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OCH3；
‑
(CH2)
m
‑
SO2‑
NH
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OH；
‑
(CH2)
m
‑
SO2‑
NH
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OCH3[m为1～8之间的整数，n为0～100之间的整数]；或者R1为硫杂聚乙二醇：
‑
CH2CH2‑
SH；
‑
CH2CH2‑
S
‑
CH2CH2OH；
‑
CH2CH2‑
S
‑
CH2CH2OCH3；
‑
CH2CH2‑
S
‑
CH2CH2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪鹏飞，吴加胜，刘卫敏，郑秀丽，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：