利培酮在治疗器官纤维化中的应用制造技术

本发明专利技术涉及利培酮在治疗器官纤维化中的应用，尤其在制备治疗器官纤维化药物中的应用；通过利培酮抑制甘氨酸转运子GLYT1实现对纤维化器官的治疗，包含利培酮的药物尤其适合用于治疗肺纤维化。通过利培酮抑制甘氨酸转运子GLYT1抑制胶原合成，可以明显改善博来霉素引起的肺纤维化，对已经形成的肺纤维化也有明显的改善；利培酮作用于甘氨酸转运子GLYT1，对其它生理功能的影响较小；另外利培酮是一种已经在临床应用多年的药物，其安全性及副作用已有多年的研究，更容易被人体接受，副作用低。副作用低。副作用低。

【技术实现步骤摘要】
利培酮在治疗器官纤维化中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，尤其是涉及一种利培酮在治疗器官纤维化中的应用。

技术介绍

[0002]脏器纤维化是器官组织内纤维结缔组织增多和实质细胞减少的病理变化，是多种慢性疾病的共同病理特征。纤维化可以影响任何器官，据统计，高达45％的死亡是由纤维化造成的。此外，与纤维化相关的常见疾病包括肝硬化、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏疾病、心肌梗塞、心力衰竭、糖尿病、特发性肺纤维化和硬皮病等。出现纤维化相关疾病的患者约占重要脏器疾病发病人数的1/20。因此，纤维化带来的医疗负担是显著的，全球约1/4的人直接或间接受到脏器纤维化的影响。
[0003]纤维化目前已经成为全球医疗保健的重要经济负担。因此，发现与人类纤维化疾病高度相关的关键治疗靶点，以及针对这些靶点开发高效的抗纤维化疗法是未来研究的重点。然而，尽管目前对纤维化病理学的理解取得了实质性进展，但尚缺乏有效治疗手段。
[0004]治疗器官纤维化的主要手段之一是应用大剂量的糖皮质激素以减少炎症反应，但存在股骨头坏死等较严重的副作用，对于非急性感染引起的慢性器官纤维化效果不佳。阻断TGF
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β通路是治疗纤维化疾病的重要靶点，但是TGF
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β信号传导在人体内分布广泛并参与重要生理作用；此外，作用于Wnt和Notch信号通路的药物也存在选择性差的问题。抗器官纤维化药物也可通过调节氧化应激、脂质代谢、MMP抑制剂酶等予以改善。吡啡尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)获得美国FDA审批，用于特发性肺纤维化的治疗。尼达尼布是VEGF、FGF、PDGF等酪氨酸激酶受体的强效抑制剂，吡啡尼酮的作用机制并不十分明确，可能通过抑制TNF
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α、IL
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6、IL
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12、IL
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8等炎性介质发挥抗纤维化作用。
[0005]目前针对器官纤维化的治疗，除了支持治疗、抗炎、干细胞治疗等，尚缺乏有效的药物治疗手段。

技术实现思路

[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种利培酮在治疗器官纤维化中的应用。
[0007]本专利技术采用的技术方案是：利培酮在治疗器官纤维化中的应用。
[0008]利培酮在制备治疗器官纤维化药物中的应用。
[0009]优选地，利培酮结构如式1所示；
[0010][0011]优选地，通过利培酮抑制甘氨酸转运子GLYT1。
[0012]优选地，利培酮或包含利培酮的药物通过口服的方式给药。
[0013]优选地，给药量为2
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6mg/d。
[0014]优选地，用于肺纤维化。
[0015]本专利技术具有的优点和积极效果是：通过利培酮抑制甘氨酸转运子GLYT1抑制胶原合成，可以明显改善博来霉素引起的肺纤维化，对已经形成的肺纤维化也有明显的改善；利培酮是一种已经在临床应用多年的药物，其安全性及副作用已有多年的研究；利培酮作用于甘氨酸转运子GLYT1，对其它生理功能的影响较小。
附图说明
[0016]图1实施例2中小鼠体重变化；
[0017]图2实施例2中小鼠肺重体重比变化；
[0018]图3实施例2中小鼠肺组织石蜡切片HE染色结果；
[0019]图4实施例2中小鼠肺组织石蜡切片Masson染色结果；
[0020]图5实施例2中小鼠肺组织石蜡切片Sirius Red染色结果；
[0021]图6实施例2中1mg/kg博莱霉素干预后小鼠肺组织切片免疫组化结果；
[0022]图7实施例2中2mg/kg博莱霉素干预后小鼠肺组织切片免疫组化结果；
[0023]图8实施例2中5mg/kg博莱霉素干预后小鼠肺组织切片免疫组化结果；
[0024]图9实施例3中小鼠体重变化；
[0025]图10实施例3中小鼠肺重变化；
[0026]图11实施例3中小鼠肺组织石蜡切片HE染色结果；
[0027]图12实施例3中小鼠肺组织石蜡切片Masson染色结果；
[0028]图13实施例3中小鼠肺组织石蜡切片Sirius Red染色结果；
[0029]图14实施例3中1mg/kg博莱霉素干预后小鼠肺组织切片免疫组化结果；
[0030]图15实施例3中5mg/kg博莱霉素干预后小鼠肺组织切片免疫组化结果；
[0031]图16实施例4中博莱霉素与利培酮对细胞活性影响；
[0032]图17实施例4中不同时间给予利培酮干预后肺纤维化相关指标Western blot结果；
[0033]图18实施例4中肺纤维化相关指标Western blot灰度值分析结果；
[0034]图19实施例4中GlyT1抑制剂对细胞活性的影响；
[0035]图20实施例4中不同药物干预后肺纤维化相关指标表达水平变化结果；
[0036]图21实施例4中不同药物干预后肺纤维化相关指标Western blot灰度值结果。
具体实施方式
[0037]在慢性阻塞性肺疾病中，随着细胞外基质中一型胶原蛋白与III型胶原蛋白的沉积，小气道的弹性逐渐降低，加快疾病恶化的进程。此外，随着肝星状细胞的增生，I型胶原蛋白与III型胶原蛋白逐渐取代IV型胶原蛋白，肝血窦毛细血管的结构逐渐发生病理性改变。血管结构的改变在引发门脉高压和相关疾病的同时，又进一步加重了纤维化的进程。在不同实质器官损伤后，我们都能看到基质中胶原蛋白沉积水平与器官纤维化进程具有强相关性。因此，胶原沉积对于器官纤维化程度判断及预后水平都具有一定的预测功能。
[0038]本专利技术公开一种通过利培酮治疗器官纤维化的方法，通过抑制胶原合成，减少器
官胶原蛋白沉积，从而减少器官纤维化的形成。利培酮(risperidone)是一种非典型抗精神病药物，用于精神分裂症的治疗。本专利技术中，利培酮能抑制甘氨酸转运子GLYT1，减少胶原合成的原料甘氨酸转移到细胞内，从而减少胶原的合成，有效地减少器官纤维化的形成。利培酮结构如式1所示；
[0039][0040]甘氨酸转运蛋白负责将甘氨酸摄取到细胞中，在细胞中，甘氨酸可用于合成蛋白质、神经递质和其他重要分子。最近的研究表明，甘氨酸转运体也可能在纤维化的发展中发挥作用，这是一种以体内瘢痕组织过度积累为特征的病理状态。GlyT1抑制剂发挥抗纤维化作用的一种机制是增加细胞外甘氨酸的可用性，已证明甘氨酸具有抗炎和抗纤维化作用。GlyT1抑制剂还可以通过抑制肌成纤维细胞的增殖发挥其作用，肌成纤维纤维细胞是纤维化中瘢痕组织产生的细胞。虽然临床前研究的结果很有希望，但需要更多的研究来确定GlyT1抑制剂是否对治疗人类纤维化有效和安全。值得注意的是，甘氨酸转运体抑制剂在人类中用于治疗纤维化目前是一个活跃的研究领域，尚未被批准用于临床。
[0041]通过利培酮抑制甘氨酸转运子GLYT1抑制胶原合成，可以明显改善博来霉素引起的肺纤维化，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.利培酮在治疗器官纤维化中的应用。2.利培酮在制备治疗器官纤维化药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：利培酮结构如式1所示；4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：通过利培酮抑制甘氨酸转运子GLYT1。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卫东，李雪敏，邱家丽，杨珂，付运，李申，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：