乙酰辅酶A促进剂在制备促进肝再生药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了乙酰辅酶A(Ac

【技术实现步骤摘要】
乙酰辅酶A促进剂在制备促进肝再生药物中的应用


[0001]本专利技术涉及乙酰辅酶A促进剂在制备促进肝再生药物中的应用，属于制药领域。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织的数据，原发性肝癌是全球第六大常见癌症，80%的病例是在70岁及以上的患者中确诊的1。肝切除是一种治疗原发性肝癌的方法，具有良好的疗效和较低的复发率。除用于治疗肝癌外，肝切除术还用于治疗肝血管瘤，肝囊肿，肝胆管结石等多种肝脏疾病，但术后引起的并发症，甚至肝衰竭对患者恢复及术后生存有重要原影响。肝切除术后的并发症发生率高达45%，包括感染或脓毒症、出血、渗漏或心肺事件等，死亡率约10%，而在涉及4个肝叶以上的肝切除术时，死亡率高达30%2。肝切除术后迅速增殖的肝细胞和恢复的肝功能对减少并发症，提高存活率至关重要。老年患者由于肝再生能力减弱，肝切除术后常导致更为严重的并发症以及更高的死亡率3。因此，开发一种促进肝切除后肝再生的药物有重要临床意义。
[0003]乙酰辅酶A（Ac
‑
CoA）作为一种中心代谢产物和第二信使，广泛参与细胞的生命活动。有证据表明Ac
‑
CoA通过调控表观遗传修饰具有抗衰老作用
4,5
。Ac
‑
CoA敏感基因包括许多参与细胞周期、DNA复制和细胞粘附和迁移的基因6，提示Ac
‑
CoA可能在促进肝脏再生中发挥作用。Ac
‑
CoA作为乙酰化的唯一乙酰基供体，能够促进蛋白的乙酰化7。GS
‑
0976是一种乙酰辅酶A羧化酶抑制剂（ACC），可提高肝脏中乙酰辅酶A（Ac
‑
CoA）水平8。
[0004]液液相分离可在细胞中分隔蛋白质、核酸或小分子以形成凝聚体，广泛参与细胞信号的调节9。具有大量内在无序区(IDRs)的蛋白质更容易发生相分离
10
。相分离可以通过增加酶和底物的浓度来增加酶的反应速率(质量作用)
11
。小分子代谢物如ATP不仅可以参与相分离的调控
12,13
，还可以作为底物富集于相分离凝析液中
14
。Ac
‑
CoA与ATP具有相似的结构，其可能也具有调控蛋白质相分离的能力。雄性特异性致死蛋白（MSL1）含有大量的IDRs，能够发生相分离。组蛋白H4 Lys16（H4K16）是MSL乙酰基转移酶复合物的靶点，其可促进H4K16的乙酰化（H4K16ac），H4K16ac被认为可以增加染色质的可及性，促进基因表达
15
。CHIP
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seq数据显示H4K16ac广泛富集于细胞周期相关基因启动子上，而细胞周期相关蛋白在细胞周期进程和细胞增殖中发挥发挥重要作用
16
。转录信号转导和激活因子3 (STAT3)是启动肝细胞增殖和肝再生“启动”的关键转录因子，在肝切除后，巨噬细胞释放的细胞因子通过JAK2途径激活STAT3，启动肝再生
17
。STAT3在细胞因子作用下的翻译后功能相关修饰主要包括酪氨酸705的磷酸化。然而，STAT3乙酰化也受细胞因子的影响，参与STAT3磷酸化和转录激活的调节，如STAT3的乙酰化不仅能促进其形成二聚体，增强下游基因表达，还能促进其磷酸化
18,19
。而Ac
‑
CoA水平与蛋白的乙酰化水平呈正相关且可能调控相分离7，因此，提高肝脏中Ac
‑
CoA水平可能是一种潜在的促进肝切除后肝再生的方法。
[0005]ACC在人体脂肪酸合成中发挥重要作用，可通过调节脂代谢广泛参与肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝（NASH）等代谢性疾病的发生和发展。其中，脂肪从头合成的上调是NASH发病机制的主要原因，而减少肝脏的脂肪含量进而减轻肝脏组织的纤维化是NASH患者
治疗的主要方向，目前已有研究报导GS
‑
0976作为一种乙酰辅酶A羧化酶抑制剂可减少脂质的合成或加速其分解，从而降低脂肪肝患者肝内甘油三酯含量和肝纤维化指标，临床上已用于用于治疗NASH
20
。经检索，将GS
‑
0976或乙酰辅酶A促进剂用于肝切除后的再生治疗尚未有文献报导。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种乙酰辅酶A促进剂在制备促进肝再生药物中的应用，可用于临床上肝切除手术患者的肝细胞增殖和再生治疗，减少肝切除所导致的并发症。
[0007]上述目的是通过以下技术方案实现的：首先，申请人研究了乙酰辅酶A促进肝再生的作用机理，发现雄性特异性致死蛋白（MSL1）在肝再生中发挥重要作用，它能够促进肝切除后的肝脏再生，而Ac
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CoA能促进MSL1发生相分离并富集于凝聚体中，不仅如此，Ac
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CoA还能促进MSL1与STAT3或H4共同发生相分离，且MSL1相分离能促进STAT3和H4的乙酰化，鉴于STAT3信号的激活对于肝再生至关重要，而H4K16ac则是转录激活的开关，因此，通过提高肝脏中Ac
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CoA水平，可能促进MSL1的相分离并提供乙酰化供体，促进STAT3和H4K16的乙酰化，导致STAT3转录激活及H4K16ac在细胞周期相关基因启动子上富集，增强细胞周期相关基因的表达，进而促进肝细胞增殖和肝再生。
[0008]接着，申请人以肝切除小鼠为试验对象，考察了乙酰辅酶A促进剂在治疗肝损伤、促进肝再生方面的疗效。结果发现，灌胃GS
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0976处理提高了小鼠在肝切除前后肝脏中的Ac
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CoA水平，进一步检测了血清ALT和AST水平，发现肝切除导致ALT、AST水平显著升高，而GS
‑
0976处理能降低血清ALT和AST水平从而缓解肝损伤，此外，GS
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0976处理还能增加小鼠肝脏中BrdU和Ki67阳性肝细胞，说明提高肝脏中Ac
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CoA水平促进了小鼠肝脏中的细胞增殖。
[0009]分子生物学检测结果显示，GS
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0976处理增加了肝切除后小鼠肝脏中STAT3的乙酰化和磷酸化水平，促进了肝切除后肝脏中H4K16的乙酰化并提高了CyclinA2, B1, D1启动子上的H4K16ac水平。细胞周期相关基因对于促进细胞增殖发挥重要作用，GS
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0976处理还能上调肝切除小鼠肝脏中CyclinA2, B1, D1 mRNA的表达，进一步促进肝细胞的增殖。
[0010]以上结果证实，通过提高肝脏中Ac
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CoA水平，可能促进MSL1的相分离并提供乙酰化供体，促进STAT3和H4K16的乙酰化，导致STAT3转录激活及H4K16ac在细胞周期相关基因启动子上富集，增强细胞周期相关基因的表达，促进肝细胞增殖和肝再生，说明提高肝脏中Ac
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CoA水平能应用于临床肝切除术后肝再生的治疗。
[0011]所述G本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.乙酰辅酶A促进剂在制备促进肝再生药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述乙酰辅酶A促进剂为乙酰辅酶A羧化酶抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：张利生，贺宇成，
申请(专利权)人：华中农业大学，
类型：发明
国别省市：