１８Ｆ－ＤＯＰＡ多巴类似物的合成方法技术

本发明专利技术属分子医学影像技术领域，尤其涉及一种用于巴金森氏病诊断的正电子放射性示踪剂１８Ｆ－ＤＯＰＡ多巴类似物的合成方法，１）通过１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ反应生产１８Ｆ氟化物；用氦气将照射后的富氧水传入合成器接收瓶；２）回收［１８Ｏ］水后，使用Ｋ２ＣＯ３和氨基聚醚混合液将［１８Ｆ－］氟离子洗脱，进入的反应瓶中，对其中的溶液进行加热及干燥；３）将Ｎ－（叔丁氧羰基）－３，４－双（叔丁氧羰基醚）－６－（硝基）－Ｌ－（苯基丙氨酸乙基醚）溶于无水ＤＭＳＯ，加入步骤２）反应瓶中进行加热；４）采用盐酸去除保护基，将反应瓶中的溶剂进行中和；５）将反应瓶粗产物经过ＱＭＡ后，分离；６）采用淋洗液，经ＨＰＬＣ纯化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属分子医学影像
，尤其涉及一种用于临床帕金森氏病 (Parkinson's disease,PD)诊断的正电子放射性示踪剂18F_D0PA多巴类似物的合成方法。
技术介绍
6-Fluoro-L-Dopa(3，4-dihydroxy-6-fluoro-L-phenylalaine，6-18F_D0PA)是多 巴胺能神经递质L-多巴的类似物，为巴胺能神经递质前体。它能透过血脑屏障进入脑内， 并被多巴脱羧酶脱羧转变为6-18F-L-氟代多巴胺，被纹状体摄取、储存和释放，根据纹状体 对18F-D0PA摄取和清除的速率及其在中枢和外周血中代谢变化的规律，可测定多巴脱羧酶 的活性及神经递质多巴胺在脑内的分布。6-18F-D0PA是PET、PET/CT早期诊断PD、监测PD 疗效的重要正电子放射性示踪剂。PET作为PD早期诊断重要的影像设备已经受到广泛重视和认可，但是在实际临床 使用中却存在许多的问题。最主要就是6-18F-D0PA获得比较困难，表1是6-18F-D0PA合 成方法的和技术的现状。6-18F-D0PA亲电合成方法和亲核取代反应合成两种合成方法各有 优缺点。采用亲电取代方法合成方法简单，但是获得的6-18F-D0PA比活度底；采用亲核取 代方法反应过程复杂，但是可以获得高的比活度。对于神经系统显像研究获得高比活度的 放射性示踪剂是非常重要的。表 1CN 101863790 A 国内(大陆)还没有一台回旋加速器能够生产18F2气体。即使在国内安装18F2气 体生产系统，现阶段也无法将其投入临床使用，主要是因为生产18F2气体需要的耗材极其 昂贵(大约每次5万元左右)，合成需要专用的合成器。现在正电子放射性药物研究者推 荐的亲核取代反应合成6-18F-D0PA方法非常复杂，而且需要多步合成才能完成，这并不适 合临床应用，特别是需要采用对官能团保护的前体明显增加了成本和增加了合成过程的流 程，这些也限制了 6-18F-D0PA的临床应用。导致6-18F-D0PA合成困难的最主要问题是目前 缺乏理想的采用亲核取代方法合成6-18F-D0PA的专用前体。目前采用的方法基本是在合成 6-18F-D0PA的苯环上先采用亲核取代反应引入，然后再引入左旋的氨基酸侧链。表2 是两种在苯环采用亲核取代反应引入的方法。该合成方法设计的原理是先在苯环上 引入，以免在亲核取代反应过程中影响整个L-D0PA的立体结构。表2 这种多步方法存在的另外一个问题是在苯环6位标记上后，需要在侧链引入左旋氨基酸。由于反应过程中有一定量的右旋氨基酸的生成，导致在采用HPLC分离产物时 需要复杂的过程和更长的分离时间，对于淋洗液也需要特殊的要求。如何简化合成过程和 缩短合成时间，特别是保证左旋氨基酸产物是合成6-18F-D0PA技术的关键。国内有学者研究采取亲核取代反应方法合成6-18f-d0pa，基本上是重复6-三氟甲 磺酸三甲基铵盐作为离去基团方法，该方法合成过程非常复杂，很难作为临床常规应用加 以推广。
技术实现思路
本专利技术旨在克服现有技术的不足之处而提供一种反应过程一步法，目标产物比活 度高，成本低，合成效率高的合成18f-d0pa多巴类似物方法。为达到上述目的，本专利技术是这样实现的18F-D0PA多巴类似物的合成方法，在反应中采用在L-D0PA的6位引入-N02作为 离去基团，并对L-D0PA的其它官能团进行保护，其具体步骤如下1)由医用回旋加速器通过180(p，n)18F反应生产18F氟化物；用氦气将照射后的富 氧水传入合成器接收瓶中；2)回收富氧水后，离子保留在阴离子交换柱(QMA)上；使用K2C03、氨 基聚醚和乙腈混合液将氟离子洗脱，进入反应瓶中，对所述反应瓶中的溶液进行加 热及氦气流干燥处理；3)将N-(叔丁氧羰基)-3，4-双(叔丁氧羰基醚)-6_(硝基)-L_(苯基丙氨酸乙 基醚)溶于无水二甲基亚砜，加入步骤2)反应瓶中进行加热；4)采用酸对产物进行水解，并采用碱中和成PH值为4 6的混合溶液；5)采用淋洗液对产物进行稀释，通过高效液相色谱进行纯化处理，即得目标产物。作为一种优选方案，本专利技术所述合成器为GE TRACERlab FX-FN合成器。作为另一种优选方案，本专利技术所述淋洗液为乙酸及乙酸钠的混合液。进一步地，本专利技术所述步骤4)中的酸为HC1 ；所述碱为NaOH ；所述PH值为5。更进一步地，本专利技术在步骤2)中，对所述反应瓶中溶液的加热温度为45 60°C， 经流量为20 40ml/min的氦气流进行干燥处理。另外，本专利技术在步骤3)中，对反应瓶中溶剂的加热温度为110 150°C加热时间为 5 20分钟。本专利技术在步骤4)中，将反应瓶中的混合液以120 130°C进行加热反应5 20分钟。理想的、好的离去基团是一些碱性小的强酸的负离子，比如卤代物、磺酸盐、高氯 酸盐，或醚、醇等。越是好的离去基团越趋向于发生单分子取代反应。即使这样也需要一些 保护基团对d0pa官能团进行保护，本专利技术在于直接在l-d0pa的6位引入-硝基作为离去 基团，采用一步法可简单、快速、高效的实现合成18f-dopa多巴类似物，其具有目标产物比 活度高，成本低，合成效率高等特点。L-D0PA(临床常规使用用于治疗巴金森病的药物)分子中同时存在-0H，-C00H, 和-NH2。将L-D0PA苯环上-0H，以及侧链上-C00H、-NH2进行保护起来，在苯环6位上引 入-N02，这样就可以将-N02作为离去基团，合成6-18F-D0PA。本专利技术通过对L-D0PA的侧链进行保护，并在苯环6位上引入-N02后的N_ (叔丁氧 羰基)-3，4_双(叔丁氧羰基醚)-6-(硝基)-L-(苯基丙氨酸乙基醚)作为前体。采用亲 核取代方法在苯环6位引入 —步法合成6-18F-D0PA多巴类似物。通过上述方案，本发 明可将整体合成时间缩短到50分钟左右，合成效率15 25%，放射性化学纯度大于97%。 从临床实用性(最佳性价比)的角度出发，在国内开展18F-DOPA多巴类似物合成采用亲核 取代合成方法是最佳的、也是目前唯一选择。附图说明下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步说明。本专利技术的保护范围将不仅 局限于下列内容的表述。图1为本专利技术工艺路线流程框图；图2为本专利技术合成设备结构示意图。具体实施例方式实施例1如图1所示，本专利技术以N-(叔丁氧羰基)_3，4_双(叔丁氧羰基醚)-6_(硝 基)-L-(苯基丙氨酸乙基醚)为原料物，合成6-18F-L-D0PA，其具体合成步骤如下1)由医用回旋加速器通过180(p，n)18F反应生产18F氟化物；用氦气将照射后的富 氧水传入GE TRACERlab FX-FN合成器接收瓶中；2)回收富氧水后，离子保留在阴离子交换柱QMA上；使用K2C03(3mg溶 于0. 5ml水)和氨基聚醚Kryptofix 2. 2. 2.与乙腈(15mg的氨基聚醚溶于1ml乙腈)的 混合液将氟离子洗脱，进入反应瓶中，对所述反应瓶中的溶液进行加热及氦气流干 燥处理；对所述反应瓶中的溶液进行加热处理，其加热温度为55°C，流量为30ml/min的氦 气流干燥处理，3. 5分钟，再进行温度为85°C的真空干燥，1. 5分钟；3)将N-(叔本文档来自技高网...

【技术保护点】
↑［１８］Ｆ－ＤＯＰＡ多巴类似物的合成方法，其特征在于，按如下步骤进行：　　１）由医用回旋加速器通过↑［１８］Ｏ（ｐ，ｎ）↑［１８］Ｆ反应生产↑［１８］Ｆ氟化物；用氦气将照射后的富氧水［↑［１８］Ｏ］传入合成器接收瓶中；　　２）回收富氧水［↑［１８］Ｏ］后，［↑［１８］Ｆ－］离子保留在阴离子交换柱（ＱＭＡ）上；使用Ｋ↓［２］ＣＯ↓［３］、氨基聚醚和乙腈混合液将［↑［１８］Ｆ－］氟离子洗脱，进入反应瓶中，对所述反应瓶中的溶液进行加热及氦气流干燥处理；　　３）将Ｎ－（叔丁氧羰基）－３，４－双（叔丁氧羰基醚）－６－（硝基）－Ｌ－（苯基丙氨酸乙基醚）溶于无水二甲基亚砜，加入步骤２）反应瓶中进行加热；　　４）采用酸对产物进行水解，并采用碱中和成ＰＨ值为４～６的混合溶液；　　５）采用淋洗液对产物进行稀释，通过高效液相色谱进行纯化处理，即得目标产物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郭启勇，辛军，
申请(专利权)人：郭启勇，中国医科大学附属盛京医院，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]