6－ F－L－多巴的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及６－＃＋［１８］Ｆ－Ｌ－多巴的合成工艺，以６－硝基胡椒醛为前体经亲核氟化、还原溴化、手性相转移催化剂烷基化、水解等四步反应合成＃＋［１８］ＦＤＯＰＡ，本发明专利技术的生产工艺产率较高，前体不需纯化，终产物易纯化，原料易得、且价格低廉；经本发明专利技术的合成工艺，缩短了总放化合成时间，生产的产品能满足动物实验和常规临床应用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及放射性物质6-18F-L-多巴的合成工艺。
技术介绍
6-氟-L-3，4-二羟苯丙氨酸(6-氟-L-多巴，6-fluoro-L-dopa，18FDOPA)为L-多巴的类似物，是研究大脑突触前多巴胺能神经功能的正电子显像剂，已广泛用于早期帕金森氏病的诊断和部分肿瘤的鉴别诊断。18FDOPA的研制及其临床应用国外已有大量文献报道，国内尚无18FDOPA的研究报道。其合成方法主要有两种，即亲电取代反应法和亲核取代反应法。亲电取代反应法的合成步骤简便，放化产率较高，是目前制备18FDOPA较为常用的方法。但该法不仅要使用氖靶(或18O2靶)和危险的分子氟作载体，而且所制备的18FDOPA比活度较低，在国内很难推广应用。亲核取代反应法需要多步反应，合成较复杂，但此法使用H218O靶制备18F-，可获得高比活度无载体的18FDOPA。该法与手性相转移催化烷基化反应相结合可以获得高放化产率和高对映纯度的产物，国外已用该法设计18FDOPA合成路线，可获得未校正放化产率为10～15％和对映纯度为97％的18FDOPA。(见参考文献Guillouet S，Lemaire C，BonmarchandG，et al.Large scale production of 6-fluoro-L-DOPA in asemi-automated system(abstract).J Labelled Cpd Radiopharm，2001，44(Suppl 1)S868-S870.)但是，该合成路线系统具有以下明显缺陷(1)总放化合成时间较长，需要110min。(2)以价格便宜的6-硝基藜芦醛为前体，氟化取代反应产率较低，且使用前需要纯化；以6-三氟甲磺酸三甲基铵盐藜芦醛为前体，原料价格昂贵，合成步骤多耗时，且前体不稳定，稳定性小于三个月，一旦变质，很难纯化。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服目前6-18F-L-多巴的合成工艺的缺点，提供一种合成工艺简单、总放化合成时间缩短、前体物的理化性质稳定且不需先纯化的合成工艺。本专利技术是这样实现的。本专利技术以6-硝基胡椒醛(2)为前体， 经以下步骤合成，1°6-氟代胡椒醛的制备在6-硝基胡椒醛溶液中，加入(K/K/222)+18F-或其它18F-化合物，制备6-氟代胡椒醛， 2°6-氟代胡椒醛经还原成醇，并通入HBr气体溴取代羟基制成2-氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴， 3°2-(2-氟-4，5-甲撑二氧基苄基)-N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(7)或其它手性季铵盐的制备，利用液固间的手性相转移催化剂PTC即溴化O(9)-烯丙基-N-(9-蒽甲基)辛可尼丁铵(6)，在N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(5)、CsOH·H2O条件下，生成中间产物(7)，也可以采用其它的手性季铵盐作相转移催化剂制成其它手性季铵盐。 本专利技术采用6-硝基胡椒醛为前提，其产率较高，且前体不需纯化，终产物易纯化，原料易得、且价格低廉；经过本专利技术的合成工艺，总放化合成时间约为90分钟，未校正放化产率为10～18％，放化纯度大于98％，对映纯度大于97％，缩短了总放化合成时间，生产的产品能满足动物实验和常规临床应用。下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步说明。附图说明图1为本专利技术的半自动合成系统的原理图。实施例1(K/K/222)+18F-的制备采用回旋加速器通过18O(p，n)18F核反应，用16.5MeV、25μA的质子束流连续轰击1.5mL H218O靶30～60min，生产18F-。含18F-的靶水通过Waters公司生产的阴离子交换柱QMA柱后，也可以用其它的阴离子交换柱，用含碳酸钾、Sigma公司或Merck公司生产的冠醚液相间的相转移催化剂Kryptofix 222的乙腈水溶液淋洗，也可以用其它冠醚，收集淋洗液。取部分淋洗液，120℃加热，氮气吹干，得白色固体残余活性复合物(K/K/222)+18F-。碳酸钾和冠醚的乙腈水溶液以含碳酸钾4mg(0.029mmol)和22mg(0.058mmol)Kryptofix 222的乙腈水(96/4，v/v)溶液为佳。该比例能减少操作时间。实施例26-氟代胡椒醛(3)的制备在上述残余物中，加含6-硝基胡椒醛(2)12～17mg(Mr 195，0.061～0.087mmol)的DMSO(1mL)溶液，密封，135℃加热20min。反应混合物冷却，加水20mL，过1个C18 Sep-Pak小柱，分别用0.5mol/L盐酸5mL和水10mL洗涤，洗涤液弃去，6-氟代胡椒醛(3)滞留在C18Sep-Pak柱上。用少量乙醚淋洗，HPLC和TLC法测定放化纯度均大于95％。HPLC分析C18柱，流动相为甲醇/水(体积比为65∶35，pH＝4，含乙酸0.05mol/L)，流速为0.7mL/min；TLC分析层析液为100％二氯甲烷。实施例32-氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴(4)的制备NaBH415mg溶于H2O 0.5mL中，通过C18 Sep-Pak柱，6-氟代胡椒醛(3)在柱上被还原生成6-氟代胡椒醇，分别加水5mL和正己烷5mL淋洗，6-氟代胡椒醇滞留于柱上。用NaBr和浓H3PO4反应制备HBr气体，经干燥的HBr气体通过C18 Sep-Pak柱，6-氟代胡椒醇在柱上迅速(30s内)与HBr发生溴化反应，生成2-氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴(4)滞留于柱上。用无水甲苯1.5～2.5mL淋洗C18Sep-Pak柱，淋洗液通过无水K2CO3短柱，直接用于下一步烷基化反应。TLC法测定放化纯度大于95％。条件层析液为100％二氯甲烷。实施例42-(2-氟-4，5-甲撑二氧基苄基)-N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(7)的制备上述淋洗液直接转入含催化剂溴化O(9)-烯丙基-N-(9-蒽甲基)辛可尼丁铵(6，PTC)15mg(0.024mmol)、N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(5)1.5mg(0.005mmol)和CsOH·H2O 40mg(0.267mmol)的圆底烧瓶中，混合均匀。在0℃时，强烈搅拌密封反应10min。加热，氮气吹干。不需进一步纯化直接进行下一步实验。实施例56-氟-L-多巴(1，18FDOPA)的制备将57％HI 1mL加入到上述烧瓶中，通氮气，200℃回流25min。冷却，用6mol/L NaOH溶液中和，过滤膜，注入半制备型HPLC系统进行分离，收集10.2min组分，总放化产率约为10～18％(未经时间衰减校正)。HPLC分离C18分离柱，流动相为0.005mol/L乙酸钠、0.001mol/LEDTA、0.1％乙酸及0.01％抗坏血酸的混合溶液，pH＝4，流速为4.5mL/min，tR＝10.2min。采用HPLC法和TLC法测定放化纯度均大于95％。HPLC分析C18分析柱，流动相为0.07mol/L KH2PO4溶液，流速1mL/min，tR＝6.1min；TLC分析层析液为100％二氯甲烷，Rf＝0.58。分析结果与6-氟-L-多巴一致。实施例6放化纯度和对映纯度的测定用手性流动相和反相C-18柱的HPLC法测定终产物6-氟-L-多巴的对映纯度。HPLC分析反相C-18分析柱，流动相为0.008mol·L-1乙酸铜和0本文档来自技高网...

【技术保护点】
６－［１８］↑Ｆ－Ｌ－多巴的合成工艺，以６－硝基胡椒醛（２）为前体，＊＊＊ （２）经以下步骤合成，１° ６－［［１８］↑Ｆ］氟代胡椒醛的制备：在６－硝基胡椒醛溶液中，加入（Ｋ／Ｋ／２２２）↑［＋１８］Ｆ↑［－］或其它［１８］ ↑Ｆ↑［－］化合物，制备６－［［１８］↑Ｆ］氟代胡椒醛，＊＊＊２° ６－［［１８］↑Ｆ］氟代胡椒醛经还原成醇并通入ＨＢｒ气体制成２－［［１８］↑Ｆ］氟－４，５－甲撑二氧基苄基溴，＊＊＊３° ２－（２－［［１８］↑Ｆ］氟－４， ５－甲撑二氧基苄基）－Ｎ－（二苯基甲叉）甘氨酸叔丁酯（７）或其它季铵盐的制备，利用手性季铵盐相转移催化剂在Ｎ－（二苯基甲叉）甘氨酸叔丁酯（５）、ＣｓＯＨ.Ｈ↓［２］Ｏ条件下，生成２－［１８］↑［Ｆ］氟－４，５－甲撑二氧基苄基溴的季铵盐。 ４° ６－［１８］↑Ｆ－Ｌ－多巴（１）的制备，将ＨＩ溶液加入物质（７）或其它季铵盐中，回流制备，即制得标的物（１）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐刚华，
申请(专利权)人：南方医院，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]