改善免疫细胞功能制造技术

本公开涉及细胞疗法领域，并且更具体地，涉及经由细胞因子信号传导的改善而改善肿瘤微环境来改善CAR和/或TCR功能。微环境来改善CAR和/或TCR功能。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改善免疫细胞功能
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年8月14日提交的美国临时申请号63/066,039的优先权，该临时申请全文据此以引用方式并入本文以用于所有目的。
[0003]关于序列表的声明
[0004]与本申请相关联的序列表以文本格式代替纸质拷贝提供，据此以引用方式并入说明书。包含序列表的文本文件的名称为“K1079
‑
WO
‑
PCT_82352
‑
318175_ST25”。该文本文件为170KB，创建于2020年8月14日，并且在提交本说明书的同时以电子方式经由EFS
‑
Web提交。


[0005]本公开涉及免疫学和细胞疗法领域，并且更具体地，涉及通过调节细胞因子信号传导来改善包含CAR和/或TCR的基于T细胞和自然杀伤(NK)细胞的免疫疗法。

技术介绍

[0006]免疫系统通过其在全身搜索、寻找和破坏恶性细胞的能力提供了针对癌症的先天防御。然而，这种防御机制需要注意的是，某些癌症可能会诱导免疫抑制微环境，它会降低抗肿瘤免疫应答的稳健性。(Beatty等人,Clin Cancer Res,(21)(4):687
‑
632(2015))。这些免疫逃逸机制对细胞免疫疗法的实施和有效性提出了挑战，包括使用工程化细胞疗法技术，诸如嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法和T细胞受体(TCR)T细胞疗法和/或基于自然杀伤细胞的免疫疗法。
[0007]由于总体T细胞功能和增殖依赖于细胞因子信号传导，因此理论上认为使用细胞因子可以提高基于T细胞的疗法的总体质量和效力。过去的研究已经证明IL
‑
2作为一种基于T细胞的治疗扩增手段是成功的，尽管缺点包括T
‑
细胞耗竭和T
‑
细胞持久性降低。(Gattinoni等人,J Clin Invest,(115):1616
‑
1626(2005))。其他研究表明，CAR
‑
T细胞与IL
‑
7和IL
‑
15一起使用可提高效力(Xu等人,Blood,(123):3750
‑
3759(2014))。还报道了CAR
‑
T效力随着IL
‑
21的使用得到了改善(Singh等人,Cancer Res,(71)3516
‑
3527(2011))。类似地，已经发现IL
‑
2可增强NK细胞的细胞毒性(Hu等人,Front.Immunol.,(20)1205(2019))。
[0008]因此，需要开发细胞因子信号传导作为用于改善基于免疫细胞的免疫疗法的功效的手段的用途。

技术实现思路

[0009]本公开提供了多种通过IL
‑
18信号传导调节免疫应答的方法和组合物。这些方法和组合物最终涉及免疫细胞，诸如自然杀伤(NK)细胞和T细胞，包含编码细胞疗法分子的核酸，这些细胞疗法分子包含具有增加的IL
‑
18信号传导或与IL
‑
18一起施用的抗原结合结构域或结合基序(例如，CAR或TCR)。
[0010]本公开提供了本文提供的任何核酸、多肽、表达载体或免疫细胞在调节受试者的IL
‑
18信号传导中的方法和用途。对于含有CAR或TCR的免疫细胞，本公开提供了治疗或预防受试者的癌症的方法和用途。
[0011]本公开提供了一种治疗受试者的与肿瘤抗原的表达相关联的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的免疫细胞，其中所述免疫细胞包含CAR或TCR，并且a)包含膜结合的IL
‑
18；b)与IL
‑
18共同施用；或c)在免疫细胞的扩增期间与IL
‑
18接触。
[0012]在该方法的一个方面，免疫细胞包含膜结合IL
‑
18，其可通过表达包含编码多肽的核苷酸序列的核酸获得，该多肽包含信号肽、白介素
‑
18(IL
‑
18)和白介素
‑
18受体(IL
‑
18R)亚基。在某些实施方案中，核酸包含SEQ ID NO:16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38或40中所示的核苷酸序列。
[0013]在该方法的另一方面，包含CAR或TCR的免疫细胞诸如NK细胞或T细胞与IL
‑
18一起共同施用于受试者。IL
‑
18可同时、以相同的组合物或不同的组合物或相继施用。在该方法的另一方面，包含CAR或TCR的免疫细胞诸如NK细胞或T细胞进一步与IL
‑
18和可溶性IL
‑
12和/或可溶性IL
‑
15一起共同施用于受试者。
[0014]在该方法的另一方面，免疫细胞在扩增期间与IL
‑
18接触，以产生含有CAR或TCR的免疫细胞。在一个实施方案中，细胞在IL
‑
18存在下扩增，并用IL
‑
2、AKT抑制剂、IL
‑
7、IL
‑
12或IL
‑
15中的一种或多种培养。
[0015]在某些实施方案中，IL
‑
18的量为约0.001ng/ml至约500ng/ml IL
‑
18。
[0016]在本文任何方面的某些实施方案中，抗原是肿瘤抗原。在本文所述的任何方面的各种实施方案中，肿瘤抗原选自由以下组成的组：2B4(CD244)、4
‑
1BB、5T4、A33抗原、腺癌抗原、肾上腺素受体β3(ADRB3)、A激酶锚定蛋白4(AKAP
‑
4)、甲胎蛋白(AFP)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、雄激素受体、B7H3(CD276)、β2
‑
整合素、BAFF、B淋巴瘤细胞、B细胞成熟抗原(BCMA)、bcr
‑
abl(由断裂点簇集区(BCR)和阿伯森鼠白血病病毒致癌基因同源物1(Abl)组成的致癌基因融合蛋白)、BhCG、骨髓基质细胞抗原2(BST2)、CCCTC
‑
结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节物兄弟)、BST2、C242抗原、9
‑0‑
乙酰基
‑
CA19
‑
9标记物、CA
‑
125、CAEX、钙网蛋白、碳酸酐酶9(CAIX)、C
‑
MET、CCR4、CCR5、CCR8、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD7、CD10、CD16、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受体)、CD24、CD25、CD27、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD34、CD38、CD40、CD40L、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的与肿瘤抗原的表达相关联的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的免疫细胞，其中所述免疫细胞包含CAR或TCR，并且a)包含膜结合的IL
‑
18；b)与IL
‑
18共同施用；或者c)在包含CAR或TCR的所述免疫细胞的扩增期间与IL
‑
18接触。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫细胞包含膜结合的IL
‑
18。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述膜结合的IL
‑
18通过表达包含编码多肽的核苷酸序列的核酸获得，所述多肽包含信号肽、白介素
‑
18(IL
‑
18)和白介素
‑
18受体(IL
‑
18R)亚基。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述核酸包含选自由SEQ ID NO:18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38和40组成的组的核苷酸序列。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫细胞与IL
‑
18共同施用。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述免疫细胞与IL
‑
18同时施用，或者其中所述免疫细胞与IL
‑
18相继施用。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫细胞在包含CAR或TCR的所述免疫细胞的扩增期间与IL
‑
18接触。8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述免疫细胞进一步用IL
‑
2、AKT抑制剂、IL
‑
7、IL
‑
12或IL
‑
15中的一种或多种培养。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤抗原选自由以下组成的组：2B4(CD244)、4
‑
1BB、5T4、A33抗原、腺癌抗原、肾上腺素受体β3(ADRB3)、A激酶锚定蛋白4(AKAP
‑
4)、甲胎蛋白(AFP)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、雄激素受体、B7H3(CD276)、β2
‑
整合素、BAFF、B淋巴瘤细胞、B细胞成熟抗原(BCMA)、bcr
‑
abl(由断裂点簇集区(BCR)和阿伯森鼠白血病病毒致癌基因同源物1(Abl)组成的致癌基因融合蛋白)、BhCG、骨髓基质细胞抗原2(BST2)、CCCTC
‑
结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节物兄弟)、BST2、C242抗原、9
‑0‑
乙酰基
‑
CA19
‑
9标记物、CA
‑
125、CAEX、钙网蛋白、碳酸酐酶9(CAIX)、C
‑
MET、CCR4、CCR5、CCR8、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD7、CD10、CD16、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受体)、CD24、CD25、CD27、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD34、CD38、CD40、CD40L、CD41、CD44、CD44V6、CD49f、CD51、CD52、CD56、CD63、CD70、CD72、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD84、CD96、CD97、CD100、CD123、CD125、CD133、CD137、CD138、CD150、CD152(CTLA
‑
4)、CD160、CD171、CD179a、CD200、CD221、CD229、CD244、CD272(BTLA)、CD274(PD
‑
L1、B7H1)、CD279(PD
‑
1)、CD352、CD358、CD300分子样家族成员f(CD300LF)、癌胚抗原(CEA)、闭合蛋白6(CLDN6)、C型凝集素样分子
‑
1(CLL
‑
1或CLECL1)、C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)、巨细胞病毒(CMV)感染的细胞抗原、CNT0888、CRTAM(CD355)、CS
‑
1(也称为CD2亚类1、CRACC、CD319和19A24)、CTLA
‑
4、细胞周期蛋白B l、染色体X开放阅读框61(CXORF61)、细胞色素P450 1B 1(CYP1B1)、DNAM
‑
1(CD226)、桥粒芯糖蛋白4、DR3、DR5、E
‑
钙粘蛋白新表位、表皮生长因子受体(EGFR)、EGF1R、表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)、上皮糖蛋白
‑
2(EGP
‑
2)、上皮糖蛋白
‑
40(EGP
‑
40)、含有EGF样模块的粘蛋白样激素受体样2(EMR2)、延长因子2突变(ELF2M)、内皮唾液酸蛋白、上皮细胞粘附分子(EPCAM)、肝配蛋白A型受体2(EphA2)、肝配蛋白B2、受体酪氨酸蛋白激酶erb
‑
B2,3,4(erb
‑
B2,3,4)、ERBB、ERBB2(Her2/neu)、ERG(跨膜蛋白酶、丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)、ETA、
ETS易位变体基因6、位于染色体12p上(ETV6
‑
AML)、IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)、成纤维细胞活化蛋白α(FAP)、FBP、Fc受体样5(FcRL5)、胎儿乙酰胆碱受体(AChR)、纤连蛋白额外结构域
‑
B、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、叶酸结合蛋白(FBP)、叶酸受体1、叶酸受体α、叶酸受体β、Fos
‑
相关抗原1、岩藻糖基、岩藻糖基GM1；GM2、神经节苷脂G2(GD2)、神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2
‑
8)aNeu5Ac(2
‑
3)bDGalp(l
‑
4)bDGlcp(l
‑
l)Cer)、o
‑
乙酰基
‑
GD2神经节苷脂(OAcGD2)、GITR(TNFRSF 18)、GM1、神经节苷脂GM3、globoH糖神经酰胺的己糖部分(GloboH)、糖蛋白75、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、糖蛋白100(gpl00)、GPNMB、G蛋白
‑
偶联受体20(GPR20)、G蛋白偶联受体C类组5、成员D(GPRC5D)、甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)、人表皮生长因子受体2(HER
‑
2)、HER2/neu、HER3、HER4、HGF、高分子量黑素瘤相关联抗原(HMWMAA)、人乳头瘤病毒E6(HPV E6)、人乳头瘤病毒E7(HPV E7)、热休克蛋白70
‑
2突变(mut hsp70
‑
2)、人分散因子受体激酶、人端粒酶逆转录酶(hTERT)、HVEM、ICOS、胰岛素样生长因子受体1(IGF
‑
1受体)、IGF
‑
I、IgGl、免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)、IL
‑
6、白介素11受体α(IL
‑
llRα)、IL

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：凯德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：