阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体涉及阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂。阿瑞匹坦微丸从内向外依次包括空白丸芯和中间层；所述中间层含有药物和第一辅料；所述药物为阿瑞匹坦和/或阿瑞匹坦的药学上可接受的盐；所述药物的平均粒径为230

【技术实现步骤摘要】
阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂。

技术介绍

[0002]阿瑞匹坦，化学名为5
‑
[[(2R,3S)
‑2‑
[(1R)
‑1‑
[3,5
‑
二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑4‑
吗啉基]甲基]‑
1,2
‑
二氢
‑
3H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
酮，分子式为C
23
H
21
F7N4O3，结构式：
[0003][0004]阿瑞匹坦是美国FDA于2003年批准上市的第一个神经激肽
‑
1(NK
‑
1)受体阻滞剂，通过与NK
‑
1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质的作用。阿瑞匹坦可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK
‑
1受体，具有选择性和高亲和性，而对NK
‑
2和NK
‑
3受体亲和性很低。同时对其他用于治疗化疗诱发的恶心和呕吐症状的药物的靶点(如多巴胺受体、5
‑
HT受体)亲和作用也很低，其减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。
[0005]阿瑞匹坦为白色或类白色粉末，在水中几乎不溶。由于阿瑞匹坦在水中几乎不溶，生物利用度低，因此被开发纳米晶微球的口服胶囊剂。
[0006]阿瑞匹坦的溶出度和生物利用度仍有待改进。

技术实现思路

[0007]通常将阿瑞匹坦与研磨介质采用湿法研磨的方式，将阿瑞匹坦粒径研磨至纳米级，以提高水中溶解度，提高生物利用度。但本专利技术人研究发现，过度的研磨减小粒径同样会增加原料药的团聚现象，并不能有效的改善制剂溶出，反而还可能使制剂溶出降低。在大量实验的基础上，本专利技术人发现阿瑞匹坦原料药粒径的合理范围可以保证产品的溶出曲线。另外，制剂胶囊在稳定性期间会出现溶出曲线变慢的趋势，稳定性期间的样品微丸在溶出过程中会出现团聚现象，减缓溶出。外加常规的硬脂酸镁或滑石粉润滑剂会稍改善团聚现象，但由于常规润滑剂的疏水性，同样也会影响产品的溶出曲线。因此阿瑞匹坦制剂(例如胶囊或片剂)还需要维持产品稳定性期间的溶出曲线。
[0008]本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中的技术问题之一，或者至少提供一种商业选择。
[0009]本专利技术首先提供一种阿瑞匹坦微丸，该微丸具有较好的溶出度和生物利用度。
[0010]一种阿瑞匹坦微丸，该微丸从内向外依次包括空白丸芯和中间层；所述中间层含有药物和第一辅料；所述药物为阿瑞匹坦和/或阿瑞匹坦的药学上可接受的盐；所述药物的平均粒径为230
‑
370nm。
[0011]阿瑞匹坦原料药几乎不溶于水，尽管采用湿法研磨方式降低原料药平均粒径，有
利于提高生物利用度，但过度研磨至原料药平均粒径较小也同样会减慢溶出曲线，影响制剂产品生物利用度。本专利技术更加详细的控制了原料药的平均粒径，保证了产品的良好的溶出曲线情况，可更好的控制产品质量。
[0012]根据本专利技术实施例，所述药物的平均粒径为235
‑
369nm。
[0013]根据本专利技术实施例，所述药物的平均粒径为260
‑
300nm。
[0014]在本专利技术一些实施例，所述药物的平均粒径为230nm、235nm、260nm、287nm、300nm、369nm或370nm；较佳的为287nm。
[0015]根据本专利技术实施例，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯，粒径为0.5
‑
0.7mm。
[0016]根据本专利技术实施例，所述第一辅料包括助悬剂、乳化剂、增稠剂中的一种或几种。在一些具体实例，所述第一辅料由助悬剂、乳化剂、增稠剂组成。
[0017]根据本专利技术实施例，所述助悬剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮的一种或几种。
[0018]根据本专利技术实施例，所述乳化剂为十二烷基硫酸钠。
[0019]根据本专利技术实施例，所述增稠剂选自蔗糖、山梨醇、糊精的一种或几种。
[0020]根据本专利技术实施例，所述阿瑞匹坦微丸中，空白丸芯与中间层的重量比为(15
‑
25):(67
‑
90)，或可选为(15
‑
25):(52
‑
85)；在一些具体实例为20:80。
[0021]根据本专利技术实施例，所述阿瑞匹坦微丸中，中间层中助悬剂、乳化剂、增稠剂的重量比为(7
‑
10):(0.1
‑
0.2):(30
‑
40)，可选为9.6:0.2:35。
[0022]根据本专利技术实施例，所述阿瑞匹坦微丸还包括外层，即所述外层在所述中间层之外；所述外层为高级脂肪醇硫酸酯类的表面活性剂，具体可选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠中的一种或几种，优选为十八烷基硫酸钠。
[0023]研究发现，阿瑞匹坦在稳定性期间溶出曲线有变慢的趋势，普通的硬脂酸镁和滑石粉润滑剂具有一定疏水性，添加后不能改善产品的溶出曲线情况，通过添加高级脂肪醇硫酸酯类的表面活性剂可改善溶出曲线情况，其中十八烷基硫酸钠最优，可保证产品在稳定性期间溶出曲线不会发生变化，保证了产品良好的稳定性。即以高级脂肪醇硫酸酯类的表面活性剂为外层可保证产品稳定性期间的溶出度，并可进一步提高生物利用度。
[0024]根据本专利技术实施例，所述高级脂肪醇硫酸酯类的表面活性剂为微粉化的，例如D90＜75μm。
[0025]根据本专利技术实施例，以所述阿瑞匹坦微丸的总重量计，所述高级脂肪醇硫酸酯类的表面活性剂的含量为0.1
‑
0.3wt％，可选为0.2wt％。
[0026]根据本专利技术实施例，所述阿瑞匹坦微丸含有：15wt％
‑
25wt％空白丸芯、30wt％
‑
40wt％阿瑞匹坦、7wt％
‑
10wt％助悬剂、0.1wt％
‑
0.2wt％乳化剂、30wt％
‑
40wt％增稠剂，和0.1wt％
‑
0.3wt％高级脂肪醇硫酸酯类的表面活性剂。
[0027]根据本专利技术实施例，以重量份计，所述阿瑞匹坦微丸中各组成及配比如下所示：
[0028]阿瑞匹坦微丸：
[0029]空白丸芯15
‑
25份；
[0030]中间层，包括：
[0031]阿瑞匹坦和/或阿瑞匹坦的药学上可接受的盐30
‑
40份；
[0032]助悬剂7
‑
10份；
[0033]乳化剂0.1
‑
0.2份；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿瑞匹坦微丸，其特征在于，所述微丸从内向外依次包括空白丸芯和中间层；所述中间层含有药物和第一辅料；所述药物为阿瑞匹坦和/或阿瑞匹坦的药学上可接受的盐；所述药物的平均粒径为230
‑
370nm。2.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦微丸，其特征在于，所述药物的平均粒径为260
‑
300nm，可选为287nm。3.根据权利要求1或2所述的阿瑞匹坦微丸，其特征在于，所述第一辅料包括助悬剂、乳化剂、增稠剂中的一种或几种；可选地，所述助悬剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮的一种或几种；可选地，所述乳化剂为十二烷基硫酸钠；可选地，所述增稠剂选自蔗糖、山梨醇、糊精的一种或几种。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的阿瑞匹坦微丸，其特征在于，所述阿瑞匹坦微丸中，中间层中助悬剂、乳化剂、增稠剂的重量比为(7
‑
10):(0.1
‑
0.2):(30
‑
40)，可选为9.6:0.2:35。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的阿瑞匹坦微丸，其特征在于，所述阿瑞匹坦微丸中，空白丸芯与中间层的重量比为(15
‑
25):(67
‑
90)，或可选为(15
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶秀梅，王洪伟，邵正飞，文佑英，姚佳，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：