提供了一种药物或兽医调配物，其包括：(a)多个颗粒，所述多个颗粒基于重量、数量或体积的平均直径介于约10nm与约700μm之间，所述颗粒包括用氧化锌包衣的实芯；在以下中悬浮：(b)包括药学上可接受的或兽医学上可接受的油的油质载体系统。所述氧化锌包衣的颗粒包括：(1)实芯，所述实芯包括生物活性剂；(2)围绕所述芯的一个或多个离散层，所述一个或多个层各自包括至少一个单独的氧化锌包衣。所述氧化锌包衣的颗粒优选地通过气相包衣技术合成，如原子层沉积。当所述芯包括生物活性剂并且所述颗粒悬浮在油质载体系统中时，所述调配物可以提供所述活性剂的延迟或持续释放而没有突发效应。述活性剂的延迟或持续释放而没有突发效应。述活性剂的延迟或持续释放而没有突发效应。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型可注射油基药物组合物
[0001]本专利技术涉及一种用于例如药物递送领域的新调配物。
技术介绍
[0002]明显现有已公布文件在本说明书中的列举或讨论不应必然地被视为承认所述文件是现有技术或公知常识的一部分。
[0003]在药物递送领域，控制药物释放曲线的能力至关重要。期望的是确保活性成分在施用后以期望和可预测的体内速率释放，以确保最佳的药代动力学曲线。
[0004]在持续释放组合物的情况下，药物递送组合物提供使活性成分的任何初始快速释放(即在给药后不久血浆中的大浓度药物)最小化的释放曲线也是至关重要的。在具有窄治疗窗的药物的情况下，此种突发释放可能是危险的。
[0005]在可注射混悬剂的特定情况下，确保控制悬浮颗粒的大小以便它们可以通过针头注射也很重要。如果存在较大的聚集颗粒，它们不仅会堵塞要注射悬浮液的针头，而且不会在注射液内形成稳定的悬浮液(即它们反而会易于沉到注射液的底部)。
[0006]因此，本领域普遍需要有效和/或改进的药物转运和递送系统。
[0007]原子层沉积(ALD)是一种用于在固体基质上沉积薄膜的技术，所述薄膜包含多种材料，包括有机材料、生物材料、聚合物材料以及尤其是无机材料，例如金属氧化物。
[0008]所述技术通常在低压和高温下进行。膜包衣是通过将ALD反应器室内的固体基质交替暴露于气相中的汽化反应物而产生的。基质可以是硅晶片、粒状材料或小颗粒(例如微观颗粒或纳米颗粒)。
[0009]由固体包衣保护包衣的基质免受化学反应(分解)和物理变化的影响。ALD还可以潜在地用于控制基质材料在溶剂内的释放速率，这使其在活性药物成分的调配物中具有潜在的用途。
[0010]在ALD中，可以含金属的第一前体被送入ALD反应器室(在所谓的
‘
前体脉冲
’
中)，并在基质表面形成吸附的原子或分子单层。然后从反应器中清除过量的第一前体，然后将诸如水的第二前体脉冲输入到反应器中。这与第一前体反应，导致在基质表面上形成例如金属氧化物的单层。后续清除脉冲之后是第一前体的另一个脉冲，因此开始了相同事件的新循环(所谓的
‘
ALD循环
’
)。
[0011]膜包衣的厚度尤其受所进行的ALD循环次数的控制。
[0012]在正常的ALD工艺中，由于在任何一个循环中仅产生原子或分子单层，因此这些单层之间没有形成可辨别的物理界面，所述单层在基质表面上基本上成为连续体。
[0013]在国际专利申请WO 2014/187995中，描述了一种方法，其中执行多个ALD循环，然后定期从反应器中取出所得的包衣基质并进行再分散/搅拌步骤，以提供可用于前体吸附的新表面。
[0014]进行搅拌步骤主要是为了解决观察到的纳米颗粒和微观颗粒的问题，即在ALD包衣过程期间，颗粒发生聚集，导致在这些颗粒之间的接触点形成
‘
针孔
’
。再分散/搅拌步骤
是通过将包衣的基质置于溶剂(例如水或烃)中并进行超声处理，这导致解聚，并且破坏包衣的活性物质的单个颗粒之间的接触点。
[0015]然后将颗粒装回到反应器中，并且将对粉末进行ALD包衣和使粉末解聚的步骤重复3次，共进行4个系列循环。已发现此过程允许形成在很大程度上没有针孔的包衣的颗粒(还参见Hellrup等人,《国际药剂学杂志(Int.J.Pharm.)》,529,116(2017))。
[0016]尽管此方法显著降低了活性成分的快速释放并最小化了突发释放效应的风险，但已发现，当将小颗粒的生物活性成分用氧化锌包衣并且然后与用于注射的水性介质混合时，突发释放效应不会被消除到预期的程度。发现通过使用油基载体系统可以显著减少此问题。
技术实现思路
[0017]根据本专利技术的第一方面，提供了一种药物或兽医调配物，其包括：
[0018](a)多个颗粒，所述颗粒基于重量、数量或体积的平均直径介于约10nm与约700μm之间，所述颗粒包括用包括氧化锌的包衣来包衣的实芯；所述颗粒悬浮在以下中悬浮：
[0019](b)一种油质载体系统，所述油质载体系统包括药学上可接受的或兽医学上可接受的油，
[0020]下文将所述调配物称为
‘
本专利技术的调配物
’
。
[0021]术语
‘
固体
’
将被本领域技术人员很好地理解为包含当不受限制时保持其形状和密度和/或其中分子通常被压缩紧到其之间的排斥力允许的程度的任何形式的物质。实芯具有可以沉积包衣材料层的至少一个固体外表面。实芯的内部也可以是实心的或者可以是空心的。例如，如果颗粒在它们置于反应器容器中之前被喷雾干燥，由于喷雾干燥技术，所述颗粒可能是空心的。
[0022]本专利技术的调配物优选地是药物调配物，在这种情况下，调配物可以包括药理学上有效量的生物活性剂。此外，所述实芯优选地包括所述生物活性剂。
[0023]在此方面，实芯可以基本上由所述生物活性剂组成或包括所述生物活性剂(所述生物活性剂在下文中可互换称为
‘
药物
’
和
‘
活性药物成分(API)
’
和/或
‘
活性成分
’
)。生物活性剂还包含生物药物和/或生物制剂。生物活性剂还可以包含不同API的混合物，如不同的API颗粒或包括多于一种API的颗粒。
[0024]通过
‘
基本上由
’
生物活性剂组成，包含的是实芯基本上仅包含生物活性剂，即其不含非
‑
生物活性物质，如赋形剂、载体等(参见下文)。这意指芯可以包括小于约5％，如小于约3％，包含小于约2％，例如小于约1％的此类其它赋形剂。
[0025]在替代方案中，包括生物活性剂的芯可以包含与一种或多种药物成分混合的此类药剂，所述一种或多种药物成分可以包含药学上可接受的赋形剂，如佐剂、稀释剂或载体，和/或可以包含其它生物
‑
活性成分。
[0026]生物活性剂可以以结晶、部分结晶和/或无定形状态存在。生物活性剂可以进一步包括在约室温(例如约18℃)和约大气压下处于固态或可以转化为固态的而与物理形式无关任何物质。此类药剂在反应器中包衣时也应保持固体形式，并且在被至少一种上述包衣材料层包衣时或被覆盖后也不应物理或化学分解至可感知的程度(即不超过约10％w/w)。生物活性剂可以进一步与另一种活性物质组合(例如混合或作为复合物)存在。
[0027]如本文所用，术语
‘
生物活性剂
’
或类似和/或相关的表达通常是指能够在活的受试者，包含具体是哺乳动物并且尤其是人类受试者(患者)中产生某种生理作用(无论是针对特定疾病状态或病状的治疗还是预防能力)的任何药剂或药物。
[0028]生物活性剂可以例如选自选自镇痛剂、麻醉剂、抗ADHD剂、厌食剂、抗成瘾剂、抗菌剂、抗微本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物或兽医调配物，其包括：(c)多个颗粒，所述多个颗粒基于重量、数量或体积的平均直径介于约10nm与约700μm之间，所述颗粒包括用氧化锌包衣的实芯；在以下中悬浮：(d)包括药学上可接受的或兽医学上可接受的油的油质载体系统。2.根据权利要求1所述的调配物，其中所述氧化锌包衣的颗粒包括：(a)实芯，所述实芯包括生物活性剂；(b)围绕所述芯的一个或多个离散层，所述一个或多个层各自包括至少一个单独的氧化锌包衣。3.根据权利要求2所述的调配物，其中所述芯基本上由生物活性剂组成。4.根据权利要求3所述的调配物，其中所述生物活性剂选自镇痛剂、麻醉剂、抗ADHD剂、厌食剂、抗成瘾剂、抗菌剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗原生动物剂、驱虫剂、杀外寄生虫剂、疫苗、抗癌剂、抗代谢剂、烷化剂、抗肿瘤剂、拓扑异构酶、免疫调节剂、免疫刺激剂、免疫抑制剂、合成代谢类固醇、抗凝剂、抗血小板剂、抗惊厥剂、抗痴呆剂、抗抑郁剂、解毒剂、抗高血脂剂、抗痛风剂、抗疟疾剂、抗偏头痛剂、抗炎剂、抗帕金森剂、止痒剂、抗银屑病剂、止吐剂、抗肥胖剂、抗哮喘剂、抗生素、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗纤维蛋白溶解剂、抗出血剂、抗组胺剂、镇咳剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗氧化剂、抗精神病剂、解热剂、抗风湿剂、抗心律失常剂、抗焦虑剂、催欲剂、强心苷、强心剂、宗教致幻剂、放心药(entactogen)、欣快剂、促食欲剂、抗甲状腺剂、抗焦虑镇静剂、催眠药、精神安定药、收敛剂、抑菌剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾素抑制剂、β
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肾上腺素受体阻滞剂、血液制品、血液替代品、支气管扩张剂、心脏收缩剂、化疗剂、凝血剂、皮质类固醇、咳嗽遏抑剂、利尿剂、谵妄剂、祛痰剂、生育剂、性激素、情绪稳定剂、粘液溶解剂、神经保护剂、促智剂、神经毒素、多巴胺能剂、抗帕金森病剂、自由基清除剂、生长因子、贝特类(fibrate)、胆汁酸螯合剂、愈合剂、糖皮质激素、盐皮质激素、止血剂、致幻剂、下丘脑
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垂体激素、免疫剂、缓泻剂、止泻剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素、安眠药、抑制素、兴奋剂、觉醒促进剂、减充血剂、膳食矿物质、双膦酸盐、止咳药、眼科药、本体药、H1拮抗剂、H2拮抗剂、质子泵抑制剂、前列腺素、放射性药物、激素、镇静剂、抗过敏剂、食欲兴奋剂、类固醇、拟交感神经剂、溶栓剂、甲状腺剂、血管扩张剂、黄嘌呤、勃起功能障碍改善剂、胃肠道剂、组胺受体拮抗剂、角质溶解剂、抗心绞痛剂、非甾体抗炎剂、COX
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【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：南爱克萨股份公司，
类型：发明
国别省市：
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